O ciclopentano peridro-fenantreno, ou colesterol, eleito pela mídia jornalística, televisiva e também pelos fabricantes de margarina como o inimigo público número um, na verdade é uma das mais importantes moléculas do organismo humano. Leia mais…

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Recebi esse texto através de correio eletrônico (e-mail), por ocasião do fiasco das comemorações dos 500 anos do “descobrimento” do Brasil. É muito engraçado, apesar de insultar os baianos. Leia mais…

Os órgãos genitais externos, a vagina e o colo do útero estão sujeitos a processos inflamatórios de etiologias diversas cujo sintoma comum é o corrimento.

O objetivo deste domínio é levar informação técnica e científica a todos os interessados e amantes das ciências.

Grato pela visita.

Vladimir Antonini – MSc
Mestre em Medicina (clínica cirúrgica)

O Linux é um fenômeno

Nenhum outro sistema operacional deu tanto o que falar nos últimos anos.

Até meados dos anos 90, quem comprava um computador pessoal tinha de escolher entre um PC rodando DOS e Windows ou um Macintosh.

A versão do Unix para PC e o OS/2 da IBM contavam com seus adeptos, mas nunca se tornaram realmente populares. E, qualquer que fosse a escolha, o usuário pagava por ela. O Linux mudou tudo isso e virou mercado de software pelo avesso.

Criado em 1991 por no Linus Torvalds, um estudante finlandês que tinha na programação de computadores seu passatempo predileto, o Linux logo se espalhou pelo mundo. Desenvolvido cooperativamente por programadores de muitos países, esse sistema operacional popularizou o conceito de software livre. Pode ser obtido de graça na internet. Quem sabe programar pode modificá-lo para que atenda melhor as suas necessidades, algo impensável com os softwares comerciais.

Empresas e usuários individuais usando o Linux sem pagar nenhuma licença de uso. Companhias distribuidoras – como Red Hat, Conectiva, SuSE, Oracle, VMware – ganham dinheiro vendendo CDs com software, manuais, suporte técnico, cursos e serviços de consultoria. Um único CD com Linux pode ser usado para instalar o software em centenas de computadores. É completamente diferente do que acontece com os softwares comerciais, que exigem pagamento de uma licença para cada máquina em que serão instalados. É a revolução do software livre.

O mundo do pinguim tem seus heróis, como John “Maddod” Hall,. Fundador da Organização Linux Internacional. Maddod, um incansável divulgador do software livre, já esteve várias vezes realizando palestras no Brasil. ” Desenvolver software não envolve apenas tempo de estudo no desenvolvimento em si. É preciso ter tempo para identificar os bugs do seu sistema e consertá-los você mesmo. Isso o software fechado não permite. É o seu maior problema”, afirma ele.

A fama do Linux, comprovada, é de ser um sistema operacional eficiente, capaz de rodar com bom desempenho mesmo em micros um pouco de antiquados. Também tem escalabilidade, ou seja, suas várias versões rodam em máquinas que vão desde dispositivos de bolso até um grande mainframe. O fato de ser um sistema em que programadores podem alterar e melhorar o software permite corrigir rapidamente as falhas e manter o sistema em contínua evolução.

No início, o termo Linux referia-se apenas ao kernel, a parte central do sistema operacional. Com o tempo, passou a identificar, além do kernel, uma coleção de utilitários e aplicativos que rodam sobre este núcleo. Essas coleções são chamados de distribuições. São as versões empacotadas do Linux. Além do sistema operacional propriamente dito, trazem coisas como ferramentas para administração do sistema, desenvolvimento de aplicativos, interfaces gráficas para o usuário e servidores para internet. Há dezenas de distribuições do Linux, cada um uma com uma seleção de softwares feita por seu respectivo fabricante.

O trabalho desses fabricantes tornou o Linux mais fácil de instalar e de usar. É mais prático encontrar todos os programas básicos num mesmo CD que ficar baixando arquivos isolados na internet. Empresas como Conectiva, Red Hat e SuSE, bem como a Fundação Debian, criaram, por exemplo, utilitários de instalação que já preveem a possibilidade de instalar o Linux junto com outro sistema operacional, como o Windows, no mesmo PC. Isso permite experimentar o Linux sem eliminar totalmente o sistema antigo do micro.

As distribuidoras trocam informações entre si para evitar problemas de incompatibilidade, como um aplicativo de uma distribuição não funcionar em outra, por exemplo. Esses problemas ainda acontecem, mas tem se tornado menos frequentes. O kernel tem sempre um mantenedor, o responsável por aprovar cada aperfeiçoamento. Isso garante que, pelo menos no núcleo do sistema, não vão aparecer versões conflitantes. O primeiro mantenedor foi Linus Torvalds, o segundo, o inglês Alan Cox. No fim do ano passado (ano 2000), os dois escolheram o brasileiro Marcelo Tosatti, 18 anos, para cuidar da versão estável do Linux, ou seja aquela que já está em uso (versão 2.4.X). Entre suas missões estão selecionar as correções que podem ser implementadas no sistema e tornar o Linux compatível com novos computadores e periféricos. Torvalds e Cox continuam responsáveis por supervisionar as versões do kernel que ainda estão em desenvolvimento.

O software que veio do frio

Era uma vez um jovem estudante de computação da Universidade de Helsinque, na Finlândia. Para sua própria diversão, em seu quarto com cortinas que protegiam do sol (mesmo morando num país notavelmente frio), achou que seria uma tarefa interessante melhorar o Minix, uma variação do sistema operacional Unix concebido para fins didáticos. Colocou a idéia em prática com a ajuda de internautas de todo o mundo e acabou criando um novo sistema operacional, o Linux. Sua criação mudou o mundo da tecnologia e popularizou o conceito de software livre. Bem, a história do Linux não é um conto de fadas, mas prova que um patinho feio como Linus Torvalds pode, sim, ter sucesso.

Linus Torvalds nasceu em 28 de dezembro de 1969 e, como ele mesmo se descreve em sua autobiografia – Só por Prazer – Linux, os Bastidores da sua Criação, escrita em parceria com o jornalista David Diamond -, era uma criança feia, de cabelos castanhos (no Brasil, seria considerado loiro), com olhos azuis, sem o menor gosto para escolher roupas e com o tradicional nariz dos Torvalds. Segundo ele, há mais nariz do que homens em três gerações da família.

 Por ser gênio da matemática, na escola e tirar boas notas, cresceu e aceitou o fato de ser um nerd, muito antes de isso ser considerado um ponto positivo na personalidade de alguém. O sobrenome Torvalds veio de uma corruptela do sobrenome do avô paterno. Torvald (“domínio de Thor”), que adicionou um “s” para tornar o nome mais sonoro e confundir suecos e finlandeses, que não tem dificuldade para pronunciar a palavra do jeito que ela é atualmente. Por causa do sobrenome estranho, ele sempre aparece na internet como Linus, não como Torvalds – ele afirma que são 21 Torvalds em todo o mundo, e todos são parentes.

 Foi por meio do seu avô materno, Leo Waldemar Tornqvist, professor de estatística da Universidade de Helsinque, que Torvalds teve o primeiro contato com computadores. Quer dizer, primeiro foi a calculadora que piscava ao calcular senos e cossenos. Depois veio um Commodore VIC-20, em 1981. “O interesse pela informática começou devagar, e foi crescendo em mim”. Afirma Torvalds. Ele via o avô usando o computador, primeiro como um grande brinquedo, depois como uma calculadora melhorada. Então veio a linguagem Basic, a porta de entrada que levou Torvalds ao mundo da programação. Um dos primeiros programas escritos por ele cumpria a incrível tarefa de mostrar a palavra “Hello” na tela, infinitamente. Tinha duas linhas de código:

 10 print “Hello”

20 goto 10

Depois a frase mudou para “Sara is the Best” (Sara é a melhor) para homenagear a irmã mais nova, com quem brigava bastante.

Com a morte do avô, o Commodore passou a ser de Linus. Chegou um momento em que sua mãe, jornalista, assim como o pai, dizia aos amigos que tinha um filho com baixo custo de manutenção em casa. Para deixá-lo feliz bastava guardá-lo em um quarto escuro com um computador e ocasionalmente alimentá-lo com macarrão velho. Linus afirma que os computadores de sua época, por serem menos sofisticados, permitiam às crianças como ele fuçar nos sistemas, o que não ocorre hoje. E os joguinhos eram uma forma de demonstrar isso. Eram feitos sempre em seu quarto com cortinas pretas, uma cama e, ao lado dela, o computador. Contatos com garotas? Só aquelas do colégio que queriam aprender com o gênio da matemática. “Sim, eu era um geek. Sentava na frente do micro e ficava feliz”.

Assim que esgotou os recursos do Commodore VIC-20, Linus Torvalds decidiu que era hora de comprar um novo computador. Ele faz aniiversário próximo do Natal. Na adolescência ganhava dinheiro dos parentes. Juntou mais alguns trocados e optou por comprar um Sinclair QL (isso por volta de 1986/87), que rodava o sistema operacional Q-DOS, tinha processador 6808 de 8 MHz, 128 Kbytes de memória e vinha com Basic avançado – mas nessa época Linus já dominava programação em Assembly. Nada modesto, ele diz que os programas que escrevia, nesta época, já eram perfeitos: “Comprei um controlador de disquetes, mas o Driver para ele era tão ruim que acabei escrevendo meu próprio. Nesse processo, encontrei bugs no sistema operacional, ou pelo menos uma discrepância entre o que a documentação dizia e o que o sistema fazia”, relata em só por prazer. Foi assim que Torvalds mergulhou de cabeça no mundo dos sistemas operacionais, uma aventura que acabaria por levá-lo a desenvolver seu próprio sistema, o Linux..

Minix ou Linux?

Quando entrou na universidade em 1990, o computador de Linus era um velho Sinclair QL. Mas, nesta época, os PCs 386 já eram micros atraentes. Fazendo tudo o que Sinclair fazia e eram produzidos em massa, logo, tinham um preço menor. Linux começou a se desfazer do Sinclair aos poucos, ele pensava que seria divertido comprar uma nova CPU, apesar de não ter dinheiro. Nessa mesma época ele conheceu o livro que mudaria sua vida para sempre e, um tempo depois, o faria ter uma discussão (via Internet, claro) com o autor. O livro era “Sistemas Operacionais: projeto e implantação”, de Andrew Tanenbaum, professor em Amsterdã. A obra descrevia o Minix, projeto criado pelo autor para ser um clone do Unix. Após devorar as 719 páginas, Linus decidiu que queria um computador para rodar Unix. Apesar de a universidade ter máquinas rodando Unix e a partir daquele semestre ter um professor tão novato quanto os alunos no assunto, a versão escolhida para brincar em casa seria o Minix, mesmo.

Chega 1991 e Linus quer comprar um computador que 3500 dólares. O dinheiro recebido no aniversário/Natal não dava para isso, mas era possível financiar o micro, de topo de linha. Ele descreve o computador, que chegou em 5 de janeiro: “Não apenas é um micro sem nome, mas também sem descrição. Era um bloco cinza básico. Não comprei esse computador porque era bonitinho”. O micro funcionava a 33 MHz, tinha 4 MB de memória RAM e rodava MS-DOS. Na livraria local havia um livro sobre Minix, mas o programa teria de ser encomendado. Um mês de espera soou como seis anos.

O Minix chegou numa sexta-feira, e Linus passou o final de semana inteiro descobrindo do que gostava e, principalmente, do que não gostavam do sistema operacional. O emulador de terminal era um ponto que o irritava, pois precisava se conectar ao computador da universidade e a versão criada por Tanembaum não era das melhores. E era inverno na gelada Helsinque. Linus resolveu melhorar o emulador de terminal, mas como não conseguiu, lançou-se à tarefa de projetar e escrever seu próprio terminal.

O projeto do emulador cresceu. Já dava para se conectar com o computador da universidade, ler e-mails e participar do grupo de discussão sobre Minix, mas não para fazer a upload ou download e para isso, precisava gravar os dados em disco. Logo, teria de criar um sistema de gerenciamento de arquivos. Isso deu trabalho, mas ele já via que o projeto se tornaria um sistema operacional. Linux afirma que não se lembra se era dia ou noite quando teve essa idéia, afinal as cortinas cobriam a luz solar. Em 3 de julho, ele envia uma mensagem para um grupo de discussão na Internet pedindo informações sobre regras Posix – padrões que definem o funcionamento do Unix, e a resposta estava na sua própria universidade, em manuais da Sun Microsystems. Começava a nascer o Linux.

GNU não é Unix

No princípio, era o Unix. O sistema operacional que a partir de 1969 foi a base de muita coisa que conhecemos hoje, incluindo o Linux. O Unix nasceu nos Laboratórios Bell, da AT&T, nos EUA. Em 1974, tornou-se um o primeiro sistema próximo ao escrito em linguagem C. É antes dele, o software básico do computador era sempre escritor em Assembly, linguagem específica para cada plataforma de hardware. O uso da linguagem C permitiu criar o primeiro sistema operacional portável, ou seja, capaz de rodar em diferentes computadores. O Unix foi, também, o primeiro sistema operacional totalmente modular. Isso permitiu acrescentar novas funções a ele por meio de módulos adicionais. Com essas características, o Unix pode evoluir junto com o hardware. É significativo o fato de continuar fazendo sucesso 33 anos depois de criado.

O Unix espalhou-se por várias empresas e universidades, e ganhou muitas variantes. No início dos anos 70, Richards Stallman trabalhava como programador no laboratório de inteligência artificial do instituto de tecnologia de Massachusetts (MIT). Ele já fazia parte de uma comunidade de troca de software. seu trabalho? Melhorar o sistema operacional do digital PDP-10 um supercomputador dos anos 70, que parou de ser fabricado no início dos anos 80. Com o fim do PDP-10, e da comunidade criada em torno dele, havia duas opções para Stallman. A primeira a entrar no mundo do software comercial, com suas licenças de uso restritivas, e “Descobrir que, no final da carreira, teria passado a vida fazendo do mundo um lugar pior”, na visão do próprio Stallman. Ele cogitou até abandonar a profissão. A segunda possibilidade vislumbrada por ele era criar sua própria comunidade e, por conseqüência, um novo sistema operacional.

Enquanto estava no MIT, os computadores modernos da época, como o VAX e o 68020, tinham seus próprios sistemas operacionais, mas nenhum software era livre. O usuário tinha de assinar um termo de compromisso para obter uma cópia, sem poder compartilhar os programas livremente. Para mudar algo, teria de pedir ao desenvolvedor. Stallman não concordava com as regras do mercado e decidiu fazer um sistema compatível com o Unix, pois isso tornaria fácil, para os usuários de Unix usá-lo e modificá-lo. Em 1984, Stallman criou a Free Software Foundation (FSF). Seu objetivo era desenvolver o sistema operacional GNU, sigla que vem de “GNU não é Unix”, nome irônico escolhido por uma tradição hacker. A FSF nunca concluiu totalmente seu projeto. Mas Linus Torvalds usou muitos dos utilitários, ferramentas de desenvolvimento e aplicativos do GNU em seu Linux. Sem GNU, não existiria o Linux como o conhecemos hoje.

O pinguim vira símbolo

Por que um pinguim? A ideia surgiu com uma mordida de um deles no dedo de Linus, num zoológico da Austrália. Depois disso, a ave, apelidada de Tux, virou símbolo do sistema operacional.

Linus descreve que pensava que o sistema operacional seria um substituto do Minix, com melhorias naquilo que ele achava ruim ou insuficiente. Quando viu, havia criado um shell, o termo UNIX para interface entre o usuário e o sistema operacional. E a primeira coisa que o kernel, o núcleo do sistema criado por Linus, fazia era acionar o shell, que era um clone do Bourne Shell, um dos shells originais do Unix. Em meados de agosto, o shell estava pronto e com ele era fácil criar e compilar outros programas. O verão na Finlândia estava no auge e Linus continuava trancado no quarto, chamando sistema secretamente de Linux, embora tivesse o nome Freax reservado.

Com a ajuda dos grupos de discussão na web, Linus pedia aos colegas que dissesse o que gostariam de ver no Minix, já que estava criando um sistema operacional como hobby para PCs. Em 17 de setembro de 1991, o shell funcionava e o Linux passava a ser distribuído gratuitamente em um servidor da Internet. A versão era a 0.01, o que indicava que o software não estava tão pronto assim. Eram cerca de 10.000 linhas de código. Hoje, são mais de 10 milhões.

Em outubro, vem a versão 0.02, depois a 0.03. No mês de novembro o software já estava na versão 0.10. Os internautas apareciam com dúvidas para instalar e melhorar o sistema, que começava a fazer barulho na comunidade underground de tecnologia. “De repente, as pessoas começavam a substituir o Minix pelo Linux”, relata Torvalds. O número de usuários cresceu de 5, 10, 20 pessoas identificáveis a centenas de anônimos que, a pedido do Linus, mandavam cartões-postais para sua casa. Os cartões chegavam do mundo inteiro. Daí para o reconhecimento e adoção mundial do Linux por empresas como IBM, e a criação de companhias como Red Hat, VA Linux e tantas outras foi um pulo.

Linus foi o primeiro desenvolvedor do Linux e ainda coordena os trabalhos. Depois dele, Alan Cox foi escolhido como guardião do pinguim e, no ano passado (2001) o brasileiro Marcelo Tosatti, de 18 anos, foi indicado para coordenar as atualizações do kernel estável, ou seja, daquele que já está em uso. Torvalds e Cox continuam cuidando do desenvolvimento de novas versões. Se não fosse pelo esforço do estudante Linus Torvalds, talvez o mundo dos sistemas operacionais fosse um pouco mais inseguro em menos divertido. Hoje Linus trabalha na Transmeta, uma fabricante de chips. Mora no Vale do Silício, nos Estados Unidos e, como sua mãe previa, a mãe natureza fez seu serviço: Linus casou-se com Tove, uma aluna que o convidou para sair por e-mail. Ele tem três filhas e uma BMW Z3. Se houvesse um conto de fadas geek, poderíamos dizer que é o primeiro do gênero, com um final até o momento feliz. Ou que está na versão 2.4. X, como o kernel do Linux.

Qual é o nome mesmo?

Para completar o sistema operacional Linux, Linus Torvalds e sua equipe usaram componentes desenvolvidos pela Free Software Foundation, como parte do projeto GNU, e isso causa uma confusão de nomenclatura: se Linux é o núcleo, mas utilitários do GNU sustentam o software, porque não chamá-lo de GNU/Linux? Pelo menos essa é a visão de Richard Stallman, criador da FSF. “No início dos anos 90, já tínhamos ocupado todo o sistema, exceto o núcleo (e nós ainda estamos trabalhando num kernel, o GNU/Hurd).

Desenvolver esse núcleo tem sido bem mais difícil do que esperávamos, e nós ainda estamos trabalhando em sua finalização. Felizmente, você não precisa esperar por ele, por que o Linux e está funcionando agora. Quando Linus Torvalds escreveu o Linux, ele completou a última grande lacuna”, explica Stallman. “Pessoas poderão, então, colocar o Linux junto com GNU para compor um sistema livre completo, um sistema GNU baseado em Linux, ou GNU/Linux, para simplificar”, diz.

Essa visão causa polêmica, claro. Grande parte da comunidade linuxista, apesar de não questionar a grande contribuição do GNU para o Linux, acha essa nomenclatura uma bobagem. Joe Kaplenk, especialista no assunto e autor de livros sobre sistemas operacionais, lembrou que, para fazer realmente justiça, o Linux deveria se chamar GNU/BSD/AT&T/Unix/Multics/Minix/Linux. Afinal, antes do GNU, já existia software livre. E o Linux incorpora, em suas distribuições, muita coisa do GNU, mas também muito software que não é GNU. Considerando tudo isso, o nome Linux está de bom tamanho, diz Kaplent.

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INTRODUÇÃO
Analgesia por AINEs é explicada pela ação inibitória da síntese local de PGE2 (Vane, 1971). Essa ação previne o desenvolvimento da hiperalgesia , isto é, a  sensibilização dos receptores de dor para estímulos químicos e físicos.

Dipirona é um analgésico e antipirético muito utilizado em diversos países onde sua propaganda é permitida.

Existe uma impressão entre os médicos de que a dipirona tem um efeito clínico diferente dos AINEs. Existem muitos artigos e estudos na literatura mostrando que a dipirona tem efeito analgésico maior que aspirina, que é um antiinflamatório inibidor de COX clássico (Mukherjee et Sudha, 1980; Petrova et al. 1980) ou paracetamol (Daftary et al, 1980), um analgésico do grupo da anilina, e por isso o perfil do efeito farmacológico da dipirona é certamente diferente do que dos AINEs e também dos analgésicos de ação central (Nikolova et al, 1980; Nikolov et al., 1980). No entanto, esse sítio de ação analgésica é um mecanismo controverso. A ação central foi proposta por Von Tomek (1955) e não confirmada por Lorenzetti (1999) que, ao aplicar dipirona intra-cerebroventricular de rato, não conseguiu inibir a hiperalgesia induzida por prostaglandina em pata trazeira de rato.

2 – O QUE É DIPIRONA

Dipirona é o nome genérico de ácido [(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino]metanossulfônico, também chamado de 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometanossulfonato de sódio (ou de magnésio), e ainda denominado de metamizol, um segundo nome genérico e muito encontrado na literatura farmacológica norte-americana e européia.

Com peso molecular de 351,36 e uma distribuição relativa de 44,44% de carbono, 5,16% de hidrogênio, 11,96% de nitrogênio, 6,54% de sódio (7,26% se for magnésio), 22,77% de oxigênio e 9,13% de enxofre, apresenta fórmula empírica C13H16N3NaO4S.H2O (ou C26H32MgN6O8S2. Na dipirona magnesiana ligam-se duas moléculas de dipirona ao cátion magnésio). É preparada a partir da metilação do grupo amino da sulfamipirina, tratada com aldeído metanóico (formaldeído ou formol), em solução de bissulfito de sódio. Muito solúvel em água (1g/1,5ml), é pouco solúvel em etanol e praticamente insolúvel em éter, acetona, benzeno e clorofórmio, sendo um complicador quando é necessário fazer uma cromatografia de camada delgada para diferenciação da dipirona de outros tóxicos e barbitúricos em processos jucidiais onde é pedido a identificação toxicológica com fins forenses, pois os melhores carreadores de moléculas em cromatografia de camada delgada são justamente o benzeno, o éter, o etanol, o hexano e a acetona, sendo o metanol muito pouco utilizado devido à sua toxicidade e a água não ser usada por dissolver a camada de sílica da placa.

Observando a molécula da dipirona, é possível identificar duas estruturas ligantes que tem papéis importantes no mecanismo de ação deste fármaco. O primeiro é o grupamento benzoil, que tem atividade anestésica comprovada, tanto que a maior contribuição da cocaína para a farmacológia foi a identificação dos componentes de sua fórmula estrutural e a descoberta de que, retirando-se o radical benzoil, a cocaína perdia sua ação anestésica (Cavazzani, 1994).

Outro ligante de importância na estrutura da dipirona é o grupamento sulfato, responsável por sua alta solubilidade em água e pela sua facilidade de absorção, é potencilamente agressivo para a medula óssea, podendo causar desde neutropenias, agranilocitoses, até aplasia de medula óssea, uma patologia hematopoiética muito severa que só tem um tratamento, o transplante de medula óssea que, se não realizado em tempo, pode levar o indivíduo ao óbito.

Grupamento sulfato:

Foi patentetada sob nº 254, pelo Laboratório Hoechst em 1911, na Alemanha com o nome de Metamizol® que hoje acabou virando nome genérico, como aconteceu com a Aspirina®, que é marca registrada de ácido acetilsalicílico, desenvolvido pela Bayer e que se consagrou, tornando-se um nome genérico.

3 – MECANISMO DE AÇÃO

Apesar de todas as pesquisas já realizadas apontarem para uma ação bloqueadora da hiperalgesia exercida pela ligação a um receptor periférico, combinado com ação espinal da dipirona e com poucos efeitos antiedematosos e/ou antiiflmatórios, alguns bancos de dados insistem em continuar afirmando que a ação da dipirona atua unicamente por inibição de cicloxigenase, inibindo a síntese de prostaglandinas (Abbate et al, 1990; Anon, 1973; Reynolds, 1994; Gladtke, 1983; Arellano et Sacristan, 1990).

No volume 116, de setembro de 2000 do banco de dados Drugdex (Micromedex) aparece a citação feita no parágrafo anteiror, ignorando os trabalhos realizados entre 1996 e 1999 por Aleksander Zampronio, Berenice B. Lorenzetti e Sérgio H. Ferreira, que apontam para a ação periférica da dipirona sobre um receptor sináptico com estimulação epinhal via ativação da arginina/cGMP em neurônios sensoriais primários.

A ação antitérmica da dipirona pode ser explicada pelo antagonismo direto de cininas pirogênicas em receptores do centro termo-regulador, localizado no tálamo.

4 – FARMACOCINÉTICA

4.1 – INÍCIO DA AÇÃO

Na hipertermia (febre), após administração oral, o efeito hipotermiante começa a aparecer entre 30 minutos e no máximo em uma hora (Ajgaonkar et al, 1988; Giovannini et al, 1986; Reiner et al, 1984). O pico máximo de resposta ficam entre 4 e 6 horas (Ajgaonkar et al, 1988; Giovannini et al, 1986; Reiner et al, 1984).

4.2 – NÍVEL MÁXIMO DE CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA

Após administração oral, pode ser encontrado um nível máximo de concentração após 1 a 2 horas (Vlahov et al, 1990; Flusser et al, 1988; Volz et Kellner, 1980). O nível máximo de concentração plasmática do metabólito ativo 4-MAA encontrado foi de 11, 21 e 41 mcg/ml, após administração oral de 750, 1500 e 3000mg de dipirona, respectivamente (Vlahov et al, 1990). Na realidade e dipirona é uma pro-droga que é metabolizada no trato intestinal em 4-metilaminoantipirina (4-MAA), o metabólito ativo (Vlahov et al, 1990; Flusser et al, 1988; Brune, 1988; Levy, 1986; Volz et Kellner, 1980). O 4-MAA é metabolizado no fígado em 4-aminoantipirina (4-AA), um segundo metabólito ativo (Brune, 1988; Flusser et al, 1988).

A dipirona não apresenta interações conhecidas com alimentos ou então são clinicametne insignificantes (Levy et al, 1995; Flusser et al, 1988).

4.3 – SÍTIOS DE DISTRIBUIÇÃO

Cerca de 58% do 4-MAA e 48% do 4-AA são distribuidos ligados às proteínas plasmáticas (Zylber-Katz et al, 1985). Os metabólitos da dipirona tem sido encontrados no líquido céfalo-raquidiano. Em estudo controlado, 28 pacientes com indicação terapêutica de dipirona, tomando 1g por via oral (dois comprimidos de 500mg) em tempos diversos (6 em 6 horas) foram submetidos a punção lombar em vários intervalos de tempo e colhido cerca de 2ml de líquor sendo detectada a presença dos metabólitos em concentração menor que no plasma, mas guardando uma proporção líquor/plasma de ambos os metabólitos (Cohen et al, 1998).

4.4 – VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

O volume de distribuição do 4-MAA é de 40 litros (Vlahov et al, 1990).

4.5 – METABOLISMO

4.5.1 – PAREDE INTESTINAL

A metabolização da dipirona na parede intestinal é extensa (Vlahov et al, 1990; Flusser et al, 1988; Brune, 1988; Levy, 1986; Volz et Kellner, 1980).

O metabolismo é feito monoenzimaticamene por hidrólise no trato intestinal formando o 4-MAA, um dos seus metabólitos ativos (Vlahov et al, 1990; Flusser et al, 1988; Brune, 1988; Levy, 1986; Volz et Kellner, 1980).

4.5.2 – FÍGADO

No fígado o metabolismo também é grande (Flusser et al, 1988; Brune, 1988; Volz et Kellner, 1980). O 4-MAA é transformado em 4-AA (Brune, 1988; Flusser et al, 1988; Volz et Kellner, 1980) e outros metabólitos inativos e de pouca importância. Em portadores assintomáticos de hepatite B, com função hepática normal, testes demonstraram prejuízo no metabolismo oxidativo da dipirona quando comparado com sujeitos não portadores (Levy et al, 1997).

4.5.3 – METABÓLITOS

1. 4-Metilaminoantipirina, é um metabólito ativo (Flusser et al, 1988; Brune, 1988).

2. 4-Aminoantipirina, também é um metabólito ativo (Brune, 1988; Flusser et al, 1988; Volz et Kellner, 1980).

3. 4-Formil-aminoantipirina (4-FAA), é um metabólito inativo (Vlahov et al, 1990; Volz et Kellner, 1980).

4. 4-acetilaminoantipirina (4-AcAA), também é inativo (Vlahov et al, 1990; Volz et Kellner, 1980).

4.5.4 – EXCREÇÃO

4.5.4.1 – Leite Materno

Os metabólitos ativos da dipirona, tanto o 4-MAA, quanto o 4-AA podem ser encontrados em altos níveis no leite materno. Estão em concentração igual ou até maior que no plasma. No entanto, os metabólitos foram encontrados no leite até 48 horas após administração única de dipirona por via oral , devendo o uso de dipirona ser evitado durante o aleitamento materno (Zylber-Katz et al, 1986).

4.5.4.2 – Rins

A excreção renal é intensa, sendo a maior via de eliminação (Vlahov et al, 1990; Volz et Kellner, 1980). Os metabólitos 4-FAA e 4-AcAA são excretados primeiramente na urina (Vlahov et al, 1990; Volz et Kellner, 1980).

4.5.5 – MEIA VIDA

O metabólito 4-MAA tem uma meia vida de 2 a 3 horas (Vlahov et al, 1990; Volz et Kellner, 1980). O tempo de eliminação médio do metabólito 4-MAA é significativamente aumentado nos portadores assintomáticos de hepatite B, quando comparado com indivíduos sadios. (Levy et al, 1997), enquanto o tempo de meia-vida de eliminação do 4-FAA está significativamente diminuido em portadores de hepatite B em comparação com sujeitos não portadores. Os tempos de meia-vida de eliminação dos metabólitos 4-MAA e 4-AcAA não apresentam diferenças estatísticas significantes entre os dois grupos. (Levy et al, 1997).

O metabólito 4-AA tem uma meia-vida de eliminação de 4 a 5 hoas (Vlahov et al, 1990; Volz et Kellner, 1980).

5 – Diluição e Estabilidade

A Dipirona é compatível com solução glicosada a 5%, solução de NaCl a 0,9%
e Ringer lactato*.
A administração deve ser imediata em “bolus” (ou em bolo) já que a estabilidade é limitada nas
três soluções, devendo ser evitada a infusão contínua*.

* Informações do fabricante Aventispharma  (fabricante da Novalgina®).
6 – RESTRIÇÕES AO USO

6.1 – CONTRA-INDICAÇÕES

Discrasias sanguíneas ou depressão da medula óssea, hipersensibilidade, rinite, urticária, asma e reações alérgicas à aspirina ou outros agentes antiinflamatórios.

6.2 – PRECAUÇÕES

História de úlceras gastrointestinais, hemorragias gástricas ou perfurações da mucosa; disfuções renais; hipertensão cardíaca (sobrecarga ventricular esquerda) ou disfunções cardíacas agravadas por retenção de fluidos e edema; disfução hepática; infecções pré-existentes; porfíria; deficiencia de glicose-6-fosfato desidrogenase e uso concomitante com clorpormazina.

6.3 – REAÇÕES ADVERSAS

Anemia hemolítica e aplasia de medula óssea tem sido reportada durante o uso de dipirona (Anon, 1986; Sansone et al, 1984; Lay, 1966). Agranulocitose é a ocorrência mais frequente durante a administração de dipirona e pode ser fatal (Arellano et Sacristan, 1990; Hargis et al, 1989; Kiatboonsri et Richter, 1989; Anon, 1986; Gladtke, 1983; Anon, 1973; Bottiger et Westerholm, 1973; Sadusk, 1965; Huguley, 1964), tendo muitos casos acontecidos durante 20 anos de uso de dipirona na Holanda (van der Klauw et al, 1998). A incidência da indução de agranulocitose tem variação geográfica. Aparece em altas frequências em Barcelona e Berlim e em pequnos índices em Budapest, Tel-Aviv e Sofia (Anon, 1986; Arellano et Sacristan, 1990; Anon, 1973; Vlahov et Bacracheva, 1989) e varia de estudo para estudo. Diferenças regionais são muito provavelmente relatadas pela avaliação e uso em modelos em vários países. A incidência de agranulocitose varia em 1,1 por milhão, durante a primeira semana de administração (Anon, 1986) e um caso para cada 3000 usuários (Bottiger et Westerholm, 1973). Calculos baseados em dados levantados, sugerem que o uso da dipirona está associado a menos de 7000 casos por ano no mundo todo (Kiatboonsri et Richter, 1989).

Os efeitos cardiovasculares incluem hipotensão de moderada até severa (Hoigne et al, 1986; Sanahuja et al, 1990). Evidencias de hipotensão com doses orais também tem sido descritas (Giovannini et al, 1986; Paeile et Gallardo, 1974).

Efeitos centrais mais significativos são sonolência, astenia e cefaléia (Lehtonen et al, 1983; Paeile et Gallardo, 1974).

Efeitos gastrointestinais incluem náusea, vômitos, irritação gástrica e xerotomia, que tem sido relatadas com a administração parenteral de dipirona (Marthak et al, 1991; Lehtonen et al, 1983; Paeile et Gallardo, 1974; von Szeged et Michos, 1986).

Broncoespasmo também tem sido descrito em administrações contínuas de dipirona (Arellano et Sacristan, 1990).

Entre as reações cutâneas pode ser encontrado necrose epidermal tóxica, urticária, “rash” cutâneo (Anon, 1973; Arellano et Sacristan, 1990; Pandhi et al, 1984; Pasricha, 1979; Lehtonen et al, 1983; Saban et al, 1991).

Choque anafilático também pode acontecer, com uma incidência de 1 caso em 5000 administrações (Fosseus et Straughan, 1983; Arellano et Sacristan, 1990; Kiatboonsri et Richter, 1988).

6.4 – TERATOGÊNESE

Em estudo controlado, com administração de dipirona via oral durante a gravidez, mostrou que o desenvolvimento de tumor de Wilms foi da ordem de 10,9% (com p<0,05). Esse estudo incluiu 109 casos de tumor de Wilms e 218 controles. A idade significante dos casos ao tempo do diagnóstico foi de 41,1 meses. As mães foram questionadas sobre o uso de medicamentos durante a gravidez para se determinar a correlação do desenvolvimento do tumor e o uso de medicamentos e a dipirona foi a mais utilizada durante a gravidez de mulheres cujos filhos apresentaram o tumor, possivelmente devido a facilidade de acesso à droga. Sem dados de estudos prospectivos, o aumento na indicencia de tumor de Wilms em crianças expostas à dipirona não pode ser atribuida definitivamente ao fármaco, no entanto, baseado nesses estudos o uso de dipirona durante a gravidez deve ser evitado (Sharpe et Franco, 1996).

6.5 – INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

6.5.1 – ACENOCOUMAROL

Não foram observados efeitos significantes nos tempos de coagulação durante uso concomitante com a dipirona (Zylber-Katz et al, 1985), porém sempre é indicado o máximo de cuidado e monitorização do paciente em uso concomitante de dipirona com anticoagulantes orais, especialmente se houver necessidade da adição de um antiinflamatório não esteróide ao tratamento. O efeito adverso mais comum é o aumento do risco de hemorragias.

6.5.2 – ALENDRONATO

Durante três anos de estudo clínico controlado, envolvendo 2027 pacientes que recebiam antiinflamatórios não esteroidais, a incidência de efeitos adversos gastrointestinais foi similar entre os pacientes recebendo alendronato e pacientes recebendo placebo. No entanto, quando administrado alendronato com AINEs, e dipirona, a incidencia aumentava, especialmente a irritação gástrica, efeito também observado com a dipirona (Prod Info FosamaxÒ , 1999).

6.5.3 – INIBIDORES DA ECA

É conhecida a interação entre os inibidores da ECA e a dipirona, podendo surgir bradicardia, frequentemente induzida por hipercalemia (Shionori, 1993). Esse distúrbio pode levar a paradas cardíacas (Kurata et al, 1999).

6.5.4 – BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS

Em uso concomitante de dipirona com beta-bloqueadores, tem sido reportado aumento na tensão arterial e interferência no controle da pressão sanguínea (Radack et al, 1987; Webster et al, 1984; Abate et al, 1990; Chalmers et al, 1984; Durao et al, 1977; Salvetti et al, 1984; Watkins et al, 1980).

6.5.5 – BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO

O uso de dipirona com bloqueadores de canais de cálcio (nifedipina), aumenta o risco de hemorragia gastrintestinal (Pahor et al, 1996).
7 – EFICÁCIA COMPARATIVA

7.1 – ACETAMINOFENO (Paracetamol)

7.1.1 – FEBRE

Dipirona na dose de 0,5g oral demonstrou efeitos antipiréticos mais acentuados que o paracetamol na mesma dose em pacientes com febre tifóide e estudo controlado. A redução da temperatura retal foi muito mais significativa com dipirona do que com paracetamol até uma ou duas horas após a administração. Existe uma tendência da dipirona para um efeito prolongado, em torno de 6 horas ou mais (Ajgaonkar et al, 1988).

7.2 – ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (Aspirina)

7.2.1 – FEBRE

Em um estudo pequeno, duplo-cego, o efeito de 500mg de dipirona “per-ós” foi superior à mesma dose de ácido acetilsalicílico no tratamento de febre (Reiner et al, 1984).

7.2.2 – DOR PÓS-OPERATÓRIA

O efeito de 500mg de dipirona 500mg “per-ós” é consideravelmente superior ao do ácido acetilsalicílico na mesma dose no tratamento de dor, em estudo controlado (Arellano et Sacristan, 1990).

7.3 – N-METIL-BUTIL-ESCOPOLAMINA (Hioscina)

7.3.1 – NA CÓLICA RENAL

Em estudo controlado com n=96 pacientes com cólica renal, a hioscina em dose 20mg intravenosa foi inefetiva na remissão dos sintomas dolorosos, enquanto a dipirona na dose de 1 grama intravenosa apresentou efeito menor que 2,5 gramas pela mesma via. 61% dos pacientes tratados com hioscina precisaram da adminstração conjunta de analgésicos narcóticos (petidina, nalbufina, tramadol ou morfina) para controlar a dor, enquanto 17% e 0%, respectivamente, dos pacientes em uso de dipirona precisaram da adição de analgésico opióide (Lloret et al, 1987).

7.4 – CLONIXINA

7.4.1 – DOR NA PÓS-HISTERECTOMIA

Em estudo randomizado, duplo-cego com n=160 pacientes divididos em 4 grupos de 40 pacientes cada, foi administrado 30mg em bolus 15 minutos antes da cirurgia e 15mg em bolus de clonixina após a cirurgia, ou 660mg de dipirona em bolus antes e 330mg após a histerectomia. 4,4% das pacientes tratadas com dipirona necessitaram de doses adicionais de dipirina para controlar a dor no pós-operatório contra 11% das pacientes tratadas com clonixina (Rodriguez et al, 1993).

7.5 – DEXTROCETOPROFENO

7.5.1 – DOR NO PÓS-OPERATÓRIO ODONTOLÓGICO

A dipirona é tão eficaz quanto do cetoprofeno em analgesia no pós-operatório odontológico (Bagan et al, 1998).

7.6 – DICLOFENACO

7.6.1 – NA CÓLICA RENAL

injeção intravenosa de 2,5 gramas de dipirona combinada com pitofenona (um espasmolítico semelhante à atropina) e fempiverinium (um espasmolítico homólogo da papaverina) tem efeito similar ao diclofenaco na dose 75mg por via intramuscular. Ou seja, o diclofenaco em monoterapia é mais efetivo que a dipirona em monoterapia (Sanahuja et al, 1990).

7.6.2 – NA CIATALGIA

No tratamento da ciatalgia (dor do nervo ciático), 2,5 gramas de dipirona intramuscular foi mais efetivo que 75 miligramas de diclofenaco pela mesma via em tratamento controlado, randomizado, duplo-cego de 260 pacientes que receberam dipirona, diclofenado ou placebo por via intramuscular. A dipirona foi mais efetiva que o diclofenaco com início do efeito após uma hora da aplicação e prolongando-se por cerca de 48 horas (Babej-Dolle et al, 1994).

7.7 – IBUPROFENO

7.7.1 – NA DOR PÓS-CIRÚRGICA

Em estudo comparado entre dipirona magnesiana intramuscular, ibuprofeno e placebo por via oral, a espectro analgésico e o tempo de duração da ação entre a dipirona e o ibuprofeno foram semelhantes e superiores ao placebo (de Miguel Rivero et al, 1997).

7.8 – INDOMETACINA

7.8.1 – NA CÓLICA RENAL

Injeção intravenosa de 2,5g de dipirona tem mostrado efeito maior que 50mg de indometacina pela mesma via, no tratamento da cólica ureteral em litíases (cálculos) renais (Lehtonen et al, 1983).

7.9 – KETORALAC

7.9.1 – EM ANALGESIA

Em estudo randomizado, comparando aplicação de 30mg de ketorolac por via intramuscular (um AINE derivado da pirazolona) com 2g de dipirona pela mesma via cada 12 horas em n=60 pacientes com dor de severa à moderada após cirurgia ortopédica, encontrou-se uma eficácia similar entre o ketorolac e a dipirona no controle da dor nas primeiras 6 horas do pós-operatório. Após os três dias seguintes, a redução da intensidade da dor foi melhor conseguida com o ketorolac, demonstrando uma eficácia maior deste analgésico em relação à dipirona (Fernandez-Sabate et al, 1991).

7.10 – MEPERIDINA (Petidina)

7.10.1 – NA DOR PÓS-CIRÚRGICA

Dipirona na dose 2,5g intramuscular ou intravenosa tem sido tão efetivo quanto 50 ou 100mg de petidina intravenosa no tratamento da dor pós-cirúrgica (Patel et al, 1980; Lal et al, 1973; Arellano et Sacristan, 1990).

7.10.2 – NA CÓLICA RENAL

Doses de 2,5g de dipirona intravenosa tem se mostrado tão efetivo quanto 50mg de petidina intravenosa no tratamento da cólica renal em cólica ureteral em um estudo randomizado (Lehtonen et al, 1983).

7.11 – NIMESULIDE

7.11.1 – NA FEBRE

Em um pequeno estudo duplo-cego, 500mg de dipirona por via oral foi comparada em eficácia com o nimesulide (um novo AINE) na dose 100mg pela mesma via, no tratamento da febre frequentemente produzida por diversos fatores. Ambas as drogas apresentaram o mesmo escore de efetividade e foram superioras ao ácido acetilsalicílico, que também foi utilizado no estudo, em efeito (Reiner et al, 1984).

7.11.2 – NA DOR PÓS-CIRÚRGICA

Em estudo duplo-cego em crianças com dor pós-operatória foram utilizados supositórios de 100mg de nimesulide e 300mg de dipirona a cada 6 horas e ambas as drogas apresentaram a mesma eficácia no tratamento da dor inflamatório no pós-operatório das crianças (Scharli et al, 1990).

7.12 – PENTAZOCINE

7.12.1 – NA DOR DO PÓS-CIRÚRGICO BUCO-MAXILO-FACIL

Administrações orais de dipirona na dose 300mg e pentazocine na dose 50mg a cada 4 horas mostraram eficácia semelhante em tratamento da dor no pós-cirúrgico de procedimentos bucais, maxilares e faciais, em estudo duplo-cego. Neste estudo encontrou-se efeitos adversos maiores causados pelo pentazocine em relação à dipirona (Paeile et Gallardo, 1974).

7.13 – SUPROFENO

7.13.1 – NEURALGIAS CRÔNICAS

Suprofeno oral na dose 200mg 3 à 4 vezes ao dia foi tão efetivo quanto a dipirona na dose 500mg 3 a 4 vezes ao dia no tratamento de neuralgias cronicas de moderada a severa em estudo controlado envolvendo 60 pacientes hospitalizados (von Szeged et Michos, 1986).

7.14 – TRAMADOL

7.14.1 – NA CÓLICA BILIAR AGUDA

Um estudo multicêntrico e randomizado, um grupo de 74 pacientes com cólica aguda severa de vesícula biliar, induzida por litíase biliar, foram comparados dipirona, 2,5g, hioscina 20mg e tramadol 100mg, todos por via intravenosa. O temp início da redução da dor foi significativamente menor com a dipirona (10,9 minutos), em comparação com o tramadol (15,8 minutos) e hioscina (25,6 minutos). No grupo tratado com dipirona, 3 pacientes necessitaram de doses adicionais da droga após 20 minutos, enquanto no grupo da hioscina 8 pacientes necessitaram de outra dose do fármaco e no grupo tratado com tramadol apenas 1 paciente necessitou de outra dose do analgésico (Schmieder et al, 1993).

7.14.2 – NAS ODONTALGIAS

Tramadol na dose 50mg por via oral e dipirona na dose 100mg pela mesma via foram considerados equipotentes no tratamento da dor de dente em tratamento experimental de dor induzida, em estudo controlado envolvendo 10 indivíduos sadios (Rohdewald et al, 1988).

7.14.3 – NA DOR PÓS-CIRÚRGICA

A eficácia do efeito analgésico do tramado (100mg intramuscular) foi comparado com uma associação de dipirona 500mg com difenidramina 12,5mg, drofenina 25mg e benzetilio 2,5mg, para o tratamento da dor pós-operatória em um estudo controlado, randomizado com 60 pacientes que sofreram cirurgia abdominal. Ambas as drogas foram administradas a cada 8 horas por 3 dias. A intensidade da dor foi reduzida mais efetivamente com tramadol após a primeria dose e durante os três dias de tratamento (p<0,05) e a qualidade do sono dos pacientes foi significativamente melhor com o tramadol do que com a dipirona associada (p<0,001). Efeitos adversos apareceram em 3 pacientes do grupo com tramadol e apenas em um paciente no grupo com dipirona associada (Canepa et al, 1993).

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“O colesterol é a pequena partícula que recebeu mais atenção na biologia. Treze prêmios Nobel foram dados a cientistas que dedicaram grande parte de suas carreiras ao colesterol. Desde que foi isolado de cálculos biliares em 1784, tem exercido uma fascinação quase hipnótica em cientistas das mais diversas áreas da ciência e da medicina…

O colesterol é uma molécula com face de Janus. A mesma propriedade que o torna útil nas membranas celulares, sua absoluta insolubilidade em água, também o torna letal.” (BROWN, M. S.; GOLDSTEIN, J. L., 1985).

O colesterol foi eleito pela mídia jornalística como o grande vilão do final do segundo milênio e, como é uma molécula orgânica de poucos Angstrons de tamanho, não pode se “defender” e muito menos tem o direito de resposta, jamais podendo listar, ele próprio, suas utilidades e seus benefícios. Não lhe é dado sequer a prerrogativa de mostrar sua importância e sua indispensabilidade no curso normal da evolução do corpo humano, desde o nascimento até a senilidade. Não pode dizer a ninguém que é o principal responsável pela manutenção da estabilidade estrutural da membrana do eritrócito. Não pode atestar, com absoluta justiça, que é a partir dele – colesterol, que o organismo sintetiza hormônios esteróides importantíssimos ao funcionamento e regulação do metabolismo, os glicocorticóides (cortisol) e os hormônios sexuais indispensáveis a diferenciação sexual secundária e também às funções sexuais humanas (ereção do pênis, ovocitulação, libido, e etc.). Enfim, essa é a molécula mais injustiçada de todos os tempos.

Porque o colesterol foi eleito vilão?

Ao bem da verdade, o colesterol tem seu lado perigoso, mas só afeta as pessoas sedentárias, de vida desregrada. O libelo acusatório veemente de sua letalidade interessa diretamente à indústria alimentícia, mais especificamente aos fabricantes de margarinas e maioneses industrializadas que semeiam pânico entre os espectadores leigos através de uma mentira absurda e conseguem vender seus produtos alegando que eles são isentos de colesterol. Também interessa a muitos médicos, em especial aos cardiologistas e também a muitos pseudo-cientistas, pessoas de inteligência rara, cultura mediana e ignorância profunda, que só querem se aparecer e lançam na televisão, jornais, revistas, folhetos e outros, matérias sem um mínimo de critério cientifico com o único fito de se lançarem e/ou valorizarem suas “carreiras”.

Objetivo desse artigo:

Mostrar aos interessados que o colesterol não é o vilão que a industria procura demonstrar e que ao par dos perigos que pode trazer para os “folgados de plantão”, ele é uma das moléculas mais importantes do organismo humano e sua “carência” pode ocasionar mais prejuízos do que benefícios e estes vão desde hemopatias (distúrbios no sangue), disfunções sexuais das mais variadas, até sérios problemas de metabolismo e regulação homeostáticas.

• Síntese do colesterol
• Síntese da aldosterona
• Síntese da Vitamina D
• Síntese do cortisol
• Síntese dos hormônios sexuais
• Métodos de dosagens, valores de referência e patologias associadas

Referências
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Publicado originalmente em dezembro de 1998.

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