Generalidades:
Agente antimicrobiano derivado das polimixinas E.

Informações sobre dosagens:
A dose usual de colistin é 5 a 15mg/kg/dia oral, dividida em 3 tomadas, ou 2,5 a 5mg/kg/dia IV ou IM em duas ou quatro aplicações.

Farmacocinética:
A absorção por via oral não é apreciável, mas colistin é bem absorvido por via IM. Não é metabolizado significativamente, sendo eliminado pelos rins. O pico sangüíneo  de 5 a 7mcg/ml acontece após 1 ou duas horas após uma dose única. Volume de distribuição é aproximadamente 33 litros. Tempo de meia-vida de 2 a 4 horas.

Precauções:
Nefrotoxicidade e neurotoxicicidade são os efeitos adversos mais significativos.

Uso clínico:
Indicado no tratamento de infecções causadas por organismos suscetíveis às polimixinas E. Esse agente terapêutico é altamente efetivo contra Pseudomonas aeruginosa, no entanto, outros agentes são preferidos antes de se usar o colistin. Como sua absorção oral é mínima, esse fármaco tem sido utilizado como profilático no preparo pré-operatório (como descontaminante) (micromedex®).

Armazenamento e estabilidade:
O produto pode ser armazenado em temperaturas entre 15 e 30ºC (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996). Solução reconstituída de colistin pode ser armazenada em temperaturas entre 15 e 30ºC e usadas em 24 horas (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996).

Dosagem para adultos:
– equivalente-unidade

1mg de colistin puro eqüivale a 30.000UI (Kucers & Bennett, 1987).
– oral:
a dose usual de colistin é de 5 a 15mg/kg/dia dividida em três tomadas. Doses maiores pode ser necessárias (Prod Info Coly-Mycin®S Oral, 1993).

– intravenoso:
a dose usual intravenosa é de 2,5 a 5mg/kg/dia divididas em 2 ou 4 aplicações, dependendo da severidade da infecção (Prod Info Coly-Mycin®M Oral, 1996).

– infusão intravenosa contínua:
injeção lenta de meia-dose total diária deve ser feita acima de 3 ou 5 minutos e a solução remanescente do total da dose diária pode ser diluída em salina (NaCl 0,9%; Dextrose 5% em NaCl 0,9%, Dextrose 5% em água; Dextrose 5% em NaCl 0,4%, Dextrose 5% em NaCl 0,225%, Ringer-Lactato ou glicose 10%. Administração por IV lenta deve se iniciar uma a duas horas após a dose inicial (a primeira metade IV em bolus) e se estender por 22 ou 23 horas. Em presença de disfunção renal, a velocidade de administração deve ser reduzida (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996).

– infusão intravenosa intermitente:
para aplicação intermitente, recomenda-se o mesmo esquema de aplicação inicial em bolus de metade da dose diária e o restante a cada 12 horas em aplicações com tempo superior a 3 ou 5 minutos (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996).

– preparo da solução:
Cada frasco ampola (150mg) deve ser diluído em água  para injeção, dando uma concentração de 75mg/ml. A solução deve ser agitada cuidadosamente para evitar a formação de espuma.

– dose intravenosa máxima:
a dose máxima não deve exceder 5mg/kg em pacientes com função renal normal (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996).

– dosagem IM:
dependendo da gravidade da infecção, a dose IM usual é de 2,5 a 5mg/kg/dia, administrado em 2 ou 4 aplicações (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996).

– aerossol:
nebulização com colistin 1.500.000 UI três vezes ao dia tem sido utilizado para prevenir a recorrência de infecções respiratórias por P. aeruginosa em pacientes HIV positivo (Zylberberg et al, 1996).

– uso na insuficiência renal:
doses parenterais de colistin devem ser reduzidas em pacientes com disfunção renal devido ao prolongamento do tempo de meia-vida e do acúmulo da droga (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996; Kucers & Bennett, 1987; Gibaldi & Perrier, 1972). Pacientes com filtração glomerular  maior que 50ml/minuto devem receber 75% da dose normal. Pacientes com filtração entre 10 e 50ml/min devem receber 50% da dose usual, enquanto os pacientes com filtração menor que 10ml/min devem receber 25% de dose normal de colistin  (Kucers & Bennett, 1987).

– ajuste de dose durante hemodiálise:
as polimixinas são pouco dializadas pela maioria métodos de hemodiálise e ajustes de dosagens não precisam ser ajustadas (Kucers & Bennett, 1987).

Uso em pediatria:
– equivalente – unidade: idem dosagem para adulto (Kucers & Bennett, 1987).
– oral: idem (Prod Info Coly-Mycin®S Oral, 1993; Benitz & Tatro, 1988).
– intravenosa: idem (Benitz & Tatro, 1988).
– infusão contínua: idem (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996).
– preparo da solução: idem (Benitz & Tatro, 1988).
– intramuscular: idem (Benitz & Tatro, 1988). Em neonatos, a o regime de dose sugerido é 2,5mg/kg IM a cada 12 horas durante a primeira semana, passando a 8 em 8 horas nas semanas seguintes. Os neonatos devem ter a função renal monitorada para evitar uma nefrotoxicidade (Avery, 1981).
– dose máxima: idem adulto (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996).
– dose máxima em disfunção renal: idem adultos (Prod Info Coly-Mycin®M, 1996; Kucers & Bennett, 1987; Gibaldi & Perrier, 1972).

Metabólitos:
Colistimetate é o metabólito mais importante (MacAulay & Charles, 1967).

Excreção:
– leite materno: desconhecido.
– Renal: 40% nas primeiras 8 horas (Kucers & Bennett, 1987). 65 a 75% nas 24 horas (Froman et al, 1970; MacKay & Kaye, 1964). Pacientes com disfunção renal apresentam altos picos séricos de colistin (Sande & Kaye, 1970).
– Tempo de meia-vida de eliminação: 1 a 4 horas (AMA, 1990; Kucers & Bennett, 1987; Axline et al, 1967).
– Eliminação extracorporal:
– Diálise peritoneal: a remoção é insignificante por diálise peritoneal. Kucers & Bennett, 1987 e Greenberg & Sanford em 1967, reportaram que em 3 pacientes avaliados, a remoção do colistin foi de 1mg/hora e o clearence foi de 11,3ml/minuto, em outro estudo conduzido por Greenberg & Sanford, 1967.

Precauções:
– gravidez
– disfunção renal
– miastenia gravis
– depressão neuromuscular causada por cirurgia ou outros traumas.

Reações adversas:
– sangue: raros casos de leucopenia tem sido observado durante o tratamento com colistin, mas uma relação causal definida não tem sido estabelecida (Kucers & Bennett, 1987).
– SNC: os sinais mais sérios de neurotoxicidade são confusão mental, coma, psicose, convulsões ou ataxia (Koch-Weser et al, 1970; Prod Info Coly-Mycin(R)M, 1996; AMA, 1990).
– Efeitos endócrino-metabólicos: porfíria induzida.
– Trato GI: transtornos gastrointestinais tem ocorrido com IM ou IV aplicações de colistin. Náusea e vomito são as reações mais observadas (Kucers & Bennett, 1987). Um paciente que recebeu colistin por dois dias desenvolveu febre e síndrome desinteriforme. Este mesmo paciente também apresentou ulceração retal e cólicas. A descontinuação do uso da droga e terapia de suporte com uso de esteróides (betametasona) reverteu os sintomas em 15 dias (Andre, 1975).
– Renal: já relatada anteriormente. A nefrotoxicidade aparece em cerca de 20,2% dos pacientes tratados com colistin, sendo reversível na maioria dos casos (Randall et al, 1970; Ryan et al, 1969; Swick et al, 1969; Brown et al, 1970; Price & Graham, 1970; Adler & Segel, 1971). Necrose tubular aguda pode resultar da administração de colistin sem que seja precedida de disfunção renal progressiva. A disfunção renal induzida por colistin pode durar entre 1 e 2 semanas após a interrupção do tratamento (Kucers & Bennett, 1987). Oligúria pode ser resultante do emprego de altas doses, além daquelas recomendadas e falência renal aguda apareceu em 14 pacientes que receberam dose 6 vezes maior que a recomendada para tratamento de Klebsiella spp refratária a outros antibióticos (Kucers & Bennett, 1987).
– Fígado: ocasionalmente tem sido relatado o desenvolvimento de hepatotoxicidade com colistin e não está estabelecido uma relação causal definitiva (Kucers & Bennett, 1987).
– Ocular: visão borrada pode aparecer durante o uso de colistin, sendo revertida após diminuição ou descontinuação da administração (AMA, 1990).
– Aparelho respiratório: tem sido observado apnéia após administração IM de colistin. Bloqueio neuromuscular  (do diafragma) induzido por colistin pode resultar em parada respiratória  (Anthony & Louis, 1966; Decker & Fincham, 1971; Duncan, 1973; Niesel & Munch, 1974; Zauder et al, 1966; Gold & Richardson, 1965 & 1966).
– Pele: rashes, pruridos e urticária tem sido associado ao uso de colistin (Kucers & Bennett, 1987).
– Efeitos músculo-esqueléticos: paralisia neuromuscular por bloqueio tem sido reportado durante a administração de colistin (Decker & Fincham, 1971; Zauder et al, 1966; Duncan, 1973; Niesel & Munch, 1974; Gold & Richardson, 1965 & 1966).
– Outros: ingestão acidental de altas doses pode resultar em parestesias, tonturas, hipotonia, arreflexia, ataxia e falência renal (Tripathi et al, 1970).

Teratogênese:
FDA: categoria B (efeito embriotóxico) (Briggs et al, 1990.

Interações medicamentosas:
– amicacina: possível aumento no bloqueio muscular por inibir a acetilcolina em receptor pré-sináptico e por competir com canais de Ca2+. Efeito adverso mais significante é a depressão respiratória.
– Capromicina: em uso concomitante com colistin, pode aumentar o bloqueio neuromuscular.
– Cefaclor: existem algumas evidências que mostram que o uso concomitante com colistin aumenta a nefrotoxicidade.
– Bloqueadores da despolarização neuromuscular: tem sido observado um efeito aditivo nos efeitos neuromusculares (Kronenfeld et al, 1986; Lindesmith et al, 1968; Fogdall & Miller, 1974; Gebbie, 1971; Zauder et al, 1966). Uso concomitante de colistin com pancurônio pode aumentar a depressão respiratória.

Compatibilidade com outras drogas para administração conjunta:
– acetilcisteína
– amicacina
– ampicilina
– ácido ascórbico
– cloranfenicol
– cimetidina
– cloxacilina
– difenidramina
– heparina
– kanamicina
– lincomicina
– meticilina (oxacilina)
– oxitetraciclina
– penicilina G sódica e potássica
– pentobarbital
– polimixina B
– ranitidina
– tetraciclina
– vitaminas do complexo B

drogas incompatíveis:
– carbenicilina
– cefazolina
– cefalotina
– cefapirina
– clortetraciclina
– cloxacilina
– eritromicina (lactobionato)
– hidrocortisona
– kanamicina (em doses acima de 4g/l é incompatível com colistin em dextrose 5% em água – Trissel, 1988)

mecanismo de ação:
colistin é uma polimixina obtida de culturas de Bacillus colistinus, antigamente chamado de Aerobacillus colistinus. Também é conhecido como polimixina E, sendo estruturalmente e farmacologicamente relacionado com a polimixina B. O colestimetato é a pró-droga que, após absorção é hidroxilada em polimixina E ou colistina  (Hardman et al, 1996). Sua ação é bactericida e atua como um detergente catiônico que interage com fosfolipídeos de membrana plasmática bacteriana (Hardman et al, 1996; AMA, 1990; Kucers & Bennett, 1987).

Espectro de ação:
As polimixinas são extremamente eficazes contra P. aeruginosa, E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter sp., Salmonella sp., Shigella boydi, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Pasteurella sp e Vibrio cholera. Proteus sp, Providencia sp, Brucella e Serrattia sp. são resistentes à colistin, que também não é ativo contra Naeisseira sp., bactérias gram-positivas e diversos anaeróbios obrigatórios ou fungos (AMA, 1990; Kucers & Bennett, 1987).

Resistência induzida:
Resistência cruzada entre colistin e polimixina B pode acontecer, mas não tem sido encontrada com outras classes de antibióticos (AMA, 1990).

Sinergismo:
SMZ+TMP aumentam a atividade do colistin contra P. aeruginosa. Também tem sido observado aumento na atividade contra bacilos gram-negativos que são normalmente resistentes à polimixina B.

Uso terapêutico:
FDA:
– aprovado como preparo no pré-operatório em cirurgias abdominais somente em adultos. Eficácia: efetivo.
– Fibrose cística infeccionada – aprovado apenas para uso adulto como eficaz e efetivo.
– Enterite: aprovado para uso adulto e pediátrico como eficaz e efetivo, mas com documentação pobre.
– Infecções generalizadas: aprovado para uso adulto e pediátrico. Documentação boa para adultos e crianças.
– Infecções oftálmicas: aprovado apenas o uso adulto.
– Infecções respiratórias por P. aeruginosa: aprovado apenas para uso adulto. Eficaz e efetivo.
– Pielonefrite: possível desenvolvimento de superinfecção por Proteus mirabilis e microorganimos gram-positivos (Cox, 1970).
– Gastroenterite por Shigella sp.: aprovado tanto para uso adulto quanto pediátrico, sendo eficaz e efetivo nos dois. Documentação boa.

Eficácia comparativa:
– ciprofloxacina: em estudo controlado, randomizado,  500mg de ciprofloxacina via oral duas vezes ao dia,  foi mais efetivo que a combinação de colistin com SMZ+TMP cada 8 horas na prevenção de infecções em pacientes leucêmicos com granulocitopenia (Dekker et al, 1987).

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Vladimir Antonini

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