Doenças associadas ao ácido úricoDoenças associadas ao ácido úrico

Gota

Moléstia metabólica genericamente transmitida , é caracterizada por um aumento na concentração de ácido úrico no soro ou no plasma, aumentando no total de ácido úrico no organismo e deposição nos tecidos. O aumento da concentração de ácido úrico no soro ou plasma pode acompanhar um aumento do catabolismo de nucleoproteína.

É o principal metabólico das purinas ingeridas pelo homem, e forma-se a partir da xantina por oxidação pela enzima xantina-oxidase. É um ácido fraco, com pKa em torno de 10,3. Existe nos tecidos sob a forma de uratos que são filtrados nos glomérulos e a urina consegue dissolver aproximadamente o dobro da quantidade solúvel em água. No hospital geral, a solicitação de exame de ácido úrico é feita em maior número pelas unidades de Quimioterapia de Alto Risco e Transplante de Medula Óssea, tanto a ambulatorial (quarto andar do anexo B), quanto a unidade de internação (décimo quinto andar do Hospital), visto que o ácido úrico (uratos) se eleva muito em tratamentos por drogas quimioterápicas.

O doseamento do ácido úrico no sangue é feito pela leitura espectrofotométrica da cor do produto da seguinte reação:

O exame de ácido úrico, além de servir de controle nos tratamentos por quimioterapia, também é necessário para diagnóstico da gota, visto que esse metabólito se deposita nas articulações provocando edema, inflamação e até lesão articular, mas a pior conseqüência da hiperuricemia são as lesões de retina, pois o ácido úrico ataca os receptores deste tecido podendo até levar à cegueira irreversível.

A determinação dos níveis de ácido úrico tem importância em alguns distúrbios metabólicos das purinas, com especial atenção para a gota.

Estas desordens produzidas por várias causas, tem como dado fundamental um aumento do “pool” do ácido úrico, traduzido na maioria das vezes por um nível sérico de ácido úrico, ou seja, hiperuricemia.

É necessário frisar-se de antemão a diferença importante entre um estado hiperuricêmico e a doença chamada gota.

Podemos assim encontrar hiperuricemia em várias situações, sem que tenhamos manifestações clínicas ou anátamo-patológicas desta anormalidade. Quando em decorrência da hiperuricemia, temos precipitações de cristais de monourato de sódio em membrana sinovial, cartilagem articular, celular subcutâneo ou rins, temos configurada a entidade nosológica gota ou artropatia úrica.

Conhecemos, assim, vários fatores que podem provocar uma hiperuricemia não gotosa:

1.     Psicossociais e sociológicos
2.     Hábitos alimentares
3.     Inatividade física
4.     Obesidade
5.     Doenças {que provocam lise celular)
6.     Insuficiência renal
7.     Medicamentos

Com relação à doença gota, didaticamente, podemos separá-la em:

•     primária
•     secundária

A primária, a mais comum, é a aquela de causa desconhecida e ligada a fatores genéticos.

A secundária, ao contrário, desenvolve-se como explicação de alguma doença (síndromes mieloproliferativas, intoxicação saturnínica, insuficiência renal, poliglobulia, etc.) ou em decorrência da ação de certos medicamentos, por exemplo, diuréticos.

Muitas vezes é difícil separar-se uma gota primária de uma secundária, como também é interessante lembrar.

O ácido úrico do plasma é filtrado pelos glomérulos e reabsorvido, em seguida, pelos túbulos em proporção aproximada de 90%. Representa no homem o produto final do metabolismo das purinas. O teor de ácido úrico no plasma é muito influenciado por fatores extra-renais, além dos renais.

Metabolismo da Purina e da Pirimidina no Ser Humano
As purinas e as pirimidinas são bases cíclicas complexas que, como seus respectivos nucleotídeos, constituem a estrutura química das informações genéticas e da transcrição e tradução dessas informações em estrutura protéica nas células vivas. Como constituinte de ATP, GTP, UTP, NAD, FAD e outras moléculas, também recebem e transferem seletivamente a energia para finalidades metabólicas. Como AMP e GMP cíclicos, funcionam como importantes sistemas reguladores, muitas vezes como o sinal final da ação hormonal. Em certo sentido, todos os distúrbios genéticos são distúrbios do “metabolismo” das purinas e pirimidinas enquanto expressos na seqüência linear de informações expressas através do código triplo. Nesta seção, entretanto, esse termo será usado em seu sentido mais restrito, aplicado às anormalidades que foram demonstradas na síntese ou degradação das purinas ou pirimidinas em si ou de seus respectivos nuclosídios ou nucleotídios.

Metabolismo das Purinas
As bases da purina de importânica no metabolismo humano estão ilustradas na figura 1, com uma indicação das fontes fundamentais dos átomos constituintes. Há utilização limitada de purinas da dieta pré-formadas e reutilização considerável, embora ainda não quantificada, de bases de purina liberadas durante o catabolismo por um processo conhecido como “síntese de salvamento” dos nucleotídios de purina. Entretanto, a maioria das purinas é produzida por uma neo-síntese, a uma velocidade de aproximadamente 4 mmol por dia num adulto de estatura mediana. Em equilíbrio, uma quantidade semelhante é metabolizada em uma forma não-utilizável, em grande parte ácido úrico (0,7 g), da qual dois terços a três quartos são excretados na urina. O ácido úrico restante é secretado para o trato gastrintestinal para ser ali destruído por metabolismo bacteriano.

Catabolismo das Purinas
O produto final do catabolismo de purinas no ser humano é o ácido úrico, que é totalmente sintetizado pelas oxidações seqüenciais da hipoxantina e da xantina catalisadas pela xantina oxidase (conforme figura 2). A hipoxantina é produzida diretamente a partir da inosina e da desoxiinosina pela ação da purina nucleosídio fosforilase e, mas remotamente, a partir da adenosina e da desoxiinosina catalisadas pela adenosina desaminase. A guanina, como base livre, deriva da guanosina ou da desoxiguanosina, mais uma vez cataisadas pela purina nucleosídio fosforilase e depois ixidativamente desaminada em xantina catalisada por guanase. Essas vias são pertinentes tanto para as fontes exógenas (dietéticas) de purinas quanto para as fontes endógenas. A xantina oxidase é encontrada em sua maior concentração no fígado e nos intestinos, mas também exibe atividade vestigial nos rins, no baço e nos músculos.

Destino do ácido úrico
O ácido úrico é produto final do metabolismo de purina no ser humano (e certos outros primatas, pássaros e répteis) ao contrário de outros mamíferos que hidrolisam urato relativamente insolúvel em alantoína altamente solúvel com a enzima uricase. O tamanho do pool do urato extracelular varia conforme o sexo e a estatura, sendo maior no homem, mas geralmente se situa numa gama de 600 a 1200 mg. Aproximadamente dois terços desse pool se renovam diariamente num estado de equilíbrio estável, isto é, excretado e substituído por nova formação de urato. A figura 3 ilustra os níveis séricos normais de urato nos homens e mulheres, de acordo com a idade. É provável que não mais de 5% de urato se combine com as proteínas plasmáticas (albumina e uma globulina de ligação com a1- a2-urato) in vivo. A um pH de 7,40 o urato existe em grande parte em sua forma de sal de sódio.

O urato é excretado tanto pelos rins (dois terços a três quartos) quanto pelo trato intestinal enquanto constituinte da saliva, do suco gástrico, do suco pancreático, do suco entérico e da bile. O urato que entra nos intestinos é destruído pelas enzimas bacterianas. Se forem usados antibióticos para produzir bacteriostase, o urato livre pode ser recuperado nas fezes. Não se dispões de muitas informações sobre as variáveis da excreção intestinal do urato, inclusive sobre possíveis efeitos dos agentes farmacêuticos. Os agentes que intensificariam a excreção relativa do urato pelo intestino seriam de importância terapêutica evidente na inversão da hiperuricemia sem os perigos da passagem do urato através dos rins. Até hoje não se conhecem esses agentes.

A excreção do urato pelo rim humano é complexa e não pode ser considerada aqui com detalhes. Todo (ou quase todo: >95%) o urato plasmático é filtrado pelo glomérulo. A reabosorção tubular ativa do urato ocorre no túbulo proximal em ligação estreita com a de outros componentes do filtrado, especilamente o sódio. Simultaneamente há secreção tubular líquida do urato, seguida ainda por reabsorção pós-secretória (Figura 4). O resultado final desse intrincado processo de filtração e reabsorção e secreção combinadas é um “clearance” de aproximadamente 6 a 8% do da insulina.

Distúrbios do Metabolismo da Purina
Há alguns distúrbios do metabolismo da purina que ocorrem espontaneamente no ser humano, seja como defeito genético ou como anormalidades adquiridas. Os distúrbios que aqui serão sucintamente estudados estão arrolados na tabela 1. Daremos maior atenção à patogenia desses distúrbios na medida da disponibilidade de explicações decorrentes do conhecimento atual sobre o metabolismo normal da purina.

TABELA 1 – Distúrbios do Metabolismo das Purinas
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Gota:

• metabólica (superprodução) primária e secundária.
• renal (subexcreção) primária e secundária
• Deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase
• (Síndrome de Lesch-Nyhan e variantes)
• Deficiência de adenina fosforribosiltransferase
• Distúrbios purinogênicos da função imune
• deficiência de adenosina desaminase
• deficiência de purina nucleosídio fosforilase
• Deficiência de mioadenilato desaminase
• Excesso de adenosina desaminase
• Xantinúria
• Deficiências de folato e vitamina B12
• Diátese de cálculos de ácido úrico

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A gota é sem dúvida o distúrbio mais importante do metabolismo das purinas no ser humano. Pode ser definida como um grupo de distúrbios do metabolismo das purinas que produz hiperuricemia contínua. Quando clinicamente manifesta, está associada a uma ou mais das seguintes características:
– artrite aguda e inflamatória:

•     deposição de urato de sódio em vários tecidos, na forma de tofos;
•     cálculos renais de ácido úrico;
•     insuficiência renal.

A fisiopatologia da gota pode ser discutida com base na resposta a duas perguntas:

•      O que causa as manifestações específicas desse complexo de doenças?
•     O que causa a hiperuricemia, que é a principal característica da gota?

Manifestações da Gota
Todas as manifestações da gota podem ser atribuídas ao acúmulo ou à concentração excessiva de urato no organismo. Não há provas de que o urato em solução seja lesivo ao hospedeiro. Portanto, todas as caraterísticas clínicas da gota resultam direta ou indiretamente da cristalização do sal sódico de urato no organismo ou de ácido úrico livre na urina. A um pH de 7,40 e a 7,37ºC, a saturação do plasma humano pelo urato ocorre a aproximadamente 7,0 mg/dl. É evidente que muitos pacientes com gota ou hiperuricemia assintomática são cronicamente “supersaturados”. A solubilidade do ácido úrico na urina depende muito do pH. A um pH 5 o nível de saturação é de aproximadamente 15mg/dl; a um pH 7 a solubilidade pode ser mais do que dez vezes maior (160 a 200 mg/dl).

Artrite gotosa aguda
A artrite gotosa aguda tem um início tipicamente rápido, vem associada a acentuados sinais de inflamação na articulação afetada e em torno dela, é extremamente dolorida. Um ataque geralmente sucede a um evento de estresse e o local de comprometimento inicial mais freqüente é a primeira articulação matetarsofalângica, numa condição conhecida desde os tempos de Hipócrates como “podagra”. O exame do líquido sinovial retirado da artrite gotosa aguda quase sempre revela finos cristais negativamente birrefringentes de urato sódico, alguns dos quais fagocitados por leucócitos polimorfonucleares (Figura 5). Esse achado é tão constante que tem valor diagnóstico.

Parece ser necessária uma interação do cristal e dos leucócitos para a patogenia da gota aguda, que é uma forma especial daquilo que se chamou sinovite microcristalina (Figura 6). Os leucócitos fagocitam os cristais de urato sódico e liberam um fator quimiotático que atrai outros leucócitos para a área de inflamação. A principal ação da colchicina, medicamento amplamente usado no tratamento da gota pode ser bloquear a liberação desse fator. Dentro do leucócito, forma-se um fagolisosoma em torno do cristal, como tentativa de digeri-lo. Infelizmente as forças superficiais do cristal rígido reagem por pontes de hidrogênio com a membrana fosfolipídica do fagolisosoma, rompendo sua continuidade para liberar enzimas líticas no citoplasma do leucócito. Em suma, o leucócito ataca o cristal de modo apropriado para uma bactéria, mas inapropriado para um cristal inanimado. Nesse processo sua organela digestiva é rompida, provocando a autólise e a liberação de seu conteúdo e do cristal inalterado de volta oara a área da inflamação. Além de seu papel na ruptura de leucócito, o cristal de urato de sódio pode ativar o fator de Hageman e assim pôr em movimento uma cascata de eventos que reforça a inflamação através da ativação da calicreína e da liberação das cinicas. Resulta a vasodilatação, a intensificação da permeabilidade capilar e marginação e quimiotaxia dos leucócitos. Os cristais de urato também podem ativar o sistema de complemento pela ativação de C1 quando incubados com o precursor da macromolécula intacta C1 qrs. Ainda não está determinado se a ativação do complemento desemenha algum papel na artrite gotosa espontânea.

Por que a atrite gotosa se manifesta tantas vezes como podagra? A resposta não é conhecida. A solubilidade do urato de sódio depende muito da temperatura ea primeira articulação metatarsofalângica é distal e relativamente fria. Essa articulação também está sujeita a pressões consideráveis durante anos, suportando peso e andando. Na reabsorção das efusões articulares, a água é mais rapidamente reabsorvida do que o urato. Isso tende a concentrar o urato, provocando a saturação. Postulou-se que as microefusões ocorrem secundariamente à doença degenerativa articular e que no processo de reabsorção o urato se concentra numa articulação distal fria, provocando a podagra. Essa afirmação seria congruente com o fato de que, embora a hiperuricemia geralmente apareça na puberdade no paciente gotoso, o primeiro ataque de artrite ocorre cerca de 25 a 30 anos mais tarde, possivelmente quando já tenha surgido a doença articular degenerativa. As anormalidade do metabolismo das proteoglicanas foram também aventadas na gênese da gota aguda, já que esses polissacarídeos protéicos complexos do tecido conjuntivo mostram capacidade de intensificar a solubilidade do urato em estudos in vitro.

Por que o ataque de artrite gotosa aguda é autolimitado? Mesmo sem tratamento a inflamação geralmente regride em poucos dias. Os mecanismos para a recuperação espontânea não foram elucidados. A própria inflamação pode aumentar a solubilidade pelo calor e pela remoção do urato através do fluxo sangüíneo maior. Os leucócitos contêm mieloperoxidase que é capaz de metabolizar algum urato, embora a importância disso não tenha sido determinada. A secreção de glicocorticóides induzida pela pressão pode reduzir a inflamação. Provavelmente há outros processos de limitação e reparação que ainda não estão claros.

Em resumo, a artrite gotosa resulta de sinovite induzida por cristais e exige a interação de microcristais de urato sódico com leucócitos polimorfonucleares. A ativação do fator de Hageman e da cascata do complemento pode desempenhar papéis coadjuvantes. Os fatores que induzem a inoculação de uma articulação com cristais em determinado período, em face de uma hiperuricemia prolongada, não estão claros, assim como os fatores que induzem a recuperação espontânea. O modelo cristal-leucócito da gota aguda é um avanço importante no conhecimento sobre a patogênese deste distúrbio e de outros semelhantes.

Gota tofosa
A deposição dos cristais de monoidrato de urato de sódio, geralmente no tecido conjuntivo, resulta em tofos, uma das manifestações mais surpreendentes da gota (Figura 7). Essas massas de cristais induzem uma reação inflamatória mononuclear com granulomas e fibroses de corpos estranhos. Os tofos ocorrem na maioria das vezes nas cartilagens, nas bainhas subcutâneas da pele, nas bursas e nos rins. Podem ocorrer em praticamente qualquer tecido do corpo, exceto no sistema nervoso central, onde a concentração de urato é reduzida (< 1,0 mg/dl no fluido cerebroespinhal) pela barreira hematoencefálica. Os tofos são também muito raros no fígado, no baço e nos músculos esqueléticos.

Pouco se sabe sobre a fisiopatologia dos tofos. Obviamente representam uma doença de armazenamento, a cristlização de urato sódico a partir do fluido extracelular supersaturado. A razão pela qual essa cristalização ocorre com maior probabilidade na cartilagem do que nos músculos esqueléticos, por exemplo, não está clara. Alguns pacientes podem ser acometidos por tofos maciços, enquanto outros, com concentrações semelhantes de urato de sódio, podem ser assintomáticos ou ter apenas ataques raros de artrite gotosa aguda. Não foram convincentes as tentativas de explicar as diferenças na suscetibilidade aos tofos com base nas diferenças das ligações ptotéicas do urato no plasma. Os tofos podem ser remobilizados por medidas que reduzem as concentrações de urato sérico abaixo do nível de saturação durante períodos prolongados.

Formação de cálculos de ácido úrico
Os cálculos de ácido úrico formam-se com maior freqüência nos indivíduos gotosos do que nos não-gotosos. Por outro lado, a maioria dos cálculos de ácido úrico ocorre em pacientes sem gota. Essa manifestação da gota será discutida adiante, quando tratarmos da diástese do cálculo de ácido úrico

Insuficiência renal
A insuficiência renal às vezes ocorre com complicação da gota. A patogenia da insuficiência renal pode ser complexa, mas o fator mais importante é provavelmente a deposição intersticial de cristais de monoidrato de urato sódico, especialmente nas áreas medulares dos rins. O resultado é a inflamação crônica e a fibrose, que causa uma nefrite intersticial muitras vezes erroneamente tomada por pielonefrite crônica, no passado. Outras características do rim gotoso podem compreender a formação de cálculos de ácido úrico com obstrução e pielonefrite secundária, nefrosclerose e possivelmente uma lesão glomerular inicial. A insuficiência renal aguda pode resultar de precipitação maciça de ácido úrico nos túbulos coletores, geralmente em associação com quimioterapia de doenças malignas com liberação súbita de purinas, o que resulta em sobrecarga de urato no pulso.

Causa da Hiperucemia
Todas as manifestações de gota resultam da cristalização de urato sódico ou ácido úrico a partir de soluções supersaturadas. A patogenia das síndromes gotosas é, em última instância, a da hiperuricemia e/ou hiperuricosúria.

Um aumento na concentração de um metabólito no corpo pode ser causado por quatro variáveis que podem agir independentemente ou em conjunto: (1) aumento na formação; (2) redução do metabolismo; (3) redução da excreção; (4) aumento da absorção (a partir de fontes exógenas). O urato não é metabolizado em grau significativo pelos tecidos humanos por causa da ausência de uricase. É metabolizado pelas bactérias após sua secreção para o intestino, talvez com um quarto a um terço sendo assim metabolizado. Não há provas de que essa via de metabolismo por secreção seja prejudicada na gota. De fato, provavelmente ela constitua uma válvula segura para o controle do urato quando sobrevém a insuficiência renal. Na dieta normal há muito pouco urato pré-formado e do urato que se acrescenta (urato com C14) apenas 10% pode ser recuperado inalterado na urina. Aproximadamente 25% das purinas de DNA ingeridas e 50% das purinas de RNA aparecem em última instância como urato urinário através de vias degradativas que já descrevemos. embora o nível sérico de ácido úrico possa elevar-se um pouco pelo excesso de ingestão de purina, não há provas de que os pacientes com gota absorvem purinas dietéticas com maior avidez, e de que aí esteja a patogenia da hiperuricemia. A hiperuricemia prolongada no ser humano, portanto, resulta apenas de uma excessiva neo-síntese de purinas, reduzida eficiência de excreção renal de urato, ou ambos os fatores atuando em conjunto.

Em certo sentido, todos os seres humanos correm o risco de gota. Os homens adultos normais têm uma média de ácido úrico sérico de 5,0 mg/dl (mais de 70% saturado) e as mulheres cerca de 4,3 mg/dl (mais de 60% saturado). Com certeza poderia parecer uma uricemia inapropriada cem nenhuma vantagem biológica. Essa condição de risco da purina é secundária a dois eventos: (1) a perda de uricase, que teria convertido o urato em alantoína; e (2) a reabsorção inapropriada de urato a partir do filtrado glomerular pelo túbulo proximal renal. Há alguns casos raros em que a incapacidade de reabsorção de urato pelos túbulos renais ocorre como uma deficiência isolada. Essas pessoas têm “clearances” de urato maiores que os de creatinina, têm hipouricemia (muitas vezes <1,0 mg/dl) e uma saúde excelente.

Gota metabólica (de superprodução)
Essa forma de gota resulta da síntese excessiva e contínua de nucleotídios de purina a partir de precursores simples através de uma nova via, conforme descrevemos acima e em equilíbrio, uma oxidação irreversível correspondente de bases de purina em ácido úrico. Há três métodos gerais para calcular a taxa de produção de ácido úrico:

1.   Medir a excreção de ácido úrico de 24 horas na urina, com uma dieta pobre em purinas. Como uma quantidade significativa, mas variável, de ácido úrico é destruída pela urinólise no intestino, o médico simples demonstra superprodução somente quando o urato urinário está notavelmente com uma dieta pobre em purinas (> aproximadamente 600 mg/dia) ou numa dieta normal (> 800 mg por dia). Alguns pacientes com excreções normais ou anormais altas realmente serão “superprodutores”, mascarados por um grande desvio de ácido úrico para o intestino.
2. Medir as dimensões do pool e da taxa de reposição de urato no líquido extracelular. Essa é uma técnica de pesquisa que exige o uso de ácido úrico marcado (C14 ou N15) para determinar a dimensão do pool por diluição de isótopo. A partir da diluição progressiva do urato isotópico com o composto não-marcado neoformado sobre o tempo, pode-se calcular a taxa de turnover do pool miscível e, a partir desses valores, a taxa sintética. Essa técnica não pode ser usada para estudar pacientes com tofos, pois a troca desigual do isótopo com urato da fase sólida introduz um erro significativo na medição da dimensão do pool.
3. Medir a taxa de incorporação dos precursores marcados da purina no ácido úrico. Os precursores mais freqüentemente usados são a glicina ou a aminoimidazol-carboxamida.

Esses métodos forma aplicados no estudo de pacientes com gota e descobriu-se que aproximadamente 10 a 15% (a porcentagem varia nos diferentes laboratórios) tinham superprodução de purinas como causa da hiperuricemia.

A superprodução pode ser primária (genética) ou secundária a lagum outro processo mórbido associado com intensificação da síntese e do catabolismo dos tecidos e, portanto, de seus ácidos nucléicos componentes. Os exemplos dessa doenças compreendem a metaplasia agnogênica mielóide e a psoríase. A hiperuricemia primária de superprodução, entretanto, não está associada a qualquer indício maior de formação e destruição tecidual. Possivelmente resulta de deficiências herdadas no metabolismo da purina que, direta ou indiretamente, intensifica a neo-síntese. Algumas dessas deficiências foram elucidadas, mas a maioria não. Os distúrios arrolados na Tabela 2 atualmente representam por menos de 5% dos pacientes com gota metabólica primária. A deficiência de hipoxantina-guanina fosforribostiltrasferase, muito embora seja uma forma de gota metabólica, tem características suficientemente distintivas para justificar sua discussão posterior, como uma entidade autônoma. As outras anormalidades enzimáticas, associadas a essa forma de gota serão apresentadas suscintamente.

TABELA 2 – Classificação da Patogenia da Hiperuricemia e da Gota
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1. Metabólica – síntese excessiva e contínua de purinas

a. primária – causada por uma deficiência genética (todas essas deficiências

até agora encontradas respondem por < 5% desses pacientes)

1. deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase
2. variantes da P-ribose P sintetase

3. deficiências de glicose-6-fosfatase

b. secundária – causada por maior “turnover” tecidual: metaplasia mielóide agnogênica, psoríase, leucemia, etc.

2. Renal- eficiência reduzida contínua de excreção pelos rins.

a. primária – não foram elucidadas as anormalidades genéticas a nível químico ou biofísico.
b. secundária – causada por doença renal ou pelo efeito de metabólitos ou medicamentos sobre a excreção renal de urato.

1. doença renal – a maior parte das formas de insuficiência renal, nefropatia do chumbo.
2. metabólitos – lactato, b-hidroxibutirato.
3. medicamentos – pirazinamida, tiazidas, salicilatos, etc.

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Teoricamente, a neo-síntese excessiva de purinas deve resultar de uma ou mais dentre quatro anormalidades no primeiro passo, o da produção da fosforribosilamina catalisada pela amidofosforribosiltransferase:

Essas anormalidades poderiam incluir (1) grande concentrações de substrato, PP-ribose-P ou glutamina; (2) grande atividade intrínseca ou reduzida sensibilidade a regulação por retroalimentação; (3) mudança na concentração de uma molécula reguladora, que afeta a atividade enzimática ou por competição com o substrato por sítios aticos ou por alterações alostéricas na conformação; e (4) grande quantidade de enzima transferase.

A PP-ribose-P funciona tanto como substrato da transferase quanto como ativador alostérico. A PP-ribose-P sintetase, enzima codificada no cromossoma X, catalisa sua formação conforme observado:

Descobriu-se que a atividade dessa sintetase em condições fisiológicas aumenta nos homens com gota em diversas famílias, provocando a superprodução de PP-ribose-P e, possivelmente, intensificando a síntese de purina. É interessante notar que esses induvíduos exibem anormalidades diversas distintas na enzima: elevação da Vmáx, maior afinidade por ribose 5-fosfato e afinidades reduzidas por reguladores de nucleotídeos de purina, respectiva-mente. Especulou-se que a excessiva produção de purina encontrada na doença de armazenamento de glicogênio (doença de von Gierke, tipo I) se deve em parte à maior disponibilidade de ribose-5-fosfato por causa do desvio dessa via, secundário à deficiência de glicose-6-fosfatase. entretanto, não foi demonstrado um aumento nas concentrações teciduais de PP-ribose-P na doença de von Gierke.

A glutamina também é um substrato na síntese de fosforribosilamina. Um aumento na sua concentração intracelular também poderia ser uma força impulsionadora para a superprodução de purina. Apesar das muitas especulações, não ficou demonstrada com certeza nenhuma anormalidade genética ou adquirida no metabolismo da glutamina, com base bioquímica para a gota. De forma semelhante ainda não foram demonstradas anormalidades intrínsecas da enzima amidofosforribosiltransferase nos indivíduos com gota, embora esse pudesse ser um sítio lógico para a ocorrência de deficiências, comparável aos descritos para a PP-ribose-P sintetase.

Gota renal (subexcreção)
A maioria das gotas (85 a 90%) resulta de uma diminição na eficiência da capacidade renal de excretar urato plasmático. Em equilíbrio, é excretada uma quantidade normal de urato por unidade de tempo, mas à custa de maior concentração plasmática. Como no caso da gota metabólica, a gota renal pode ser primária (genética) ou secundária. Conforme descrito anteriormente o “clearance” renal do urato é uma função complexa de filtração glomerular e de reabsorção e secreção sobrepostas, exercida pelo túbulo renal. por exclusão, supõe-se que os pacientes gotosos sem superprodução de urato tenham subexcreção (na realidade trata-se de uma redução na eficiência da excreção). Certo número de estudos sobre o “clearance” demonstraram um “clearance” final reduzido de urato nos pacientes gotosos, especialmente se comparados com os indivíduos de controle que se tornaram hiperuricêmicos por manipulações dietéticas.

A gota renal secundária resulta de qualquer doença renal crônica que redunde em déficit funcional generalizado. Como todo (ou quase todo) o urato filtrado pelo glomérulo é normalmente reabsorvido, a hiperuricemia da uremia possivelmente represente uma capacidade secretória tubular reduzida de filtração glomerular. Sabe-se que vários ácido orgânicos naturais inibem a secreção tubular renal de urato, especialmente o lactato e o b-hidroxibutirato, sendo portanto capazes de induzir a hiperuricemia. Certo número de agentes farmacêuticos também inibem a secreção tubular notadamente os salicilatos, a pirazinamida e o etambutol. O metabolismo do etanol causa a hiperuricemia em parte por elevar o lactato plasmático na forma de oxidação e redução conjugadas entre a álcool desidrogenase e a desidrogenase láctica. Também aumenta a síntese do urato. A ocorrência comum de hiperuricemia durante o uso de agentes diuréticos poderosos (a tiazida é o mais estudado) com maior probabilidade é resultado de grande reabsorção tubular conjugada com a reabsorção tubular proximal de sódio durante o estado de contração de volume. A nefropatia do chumbo é a provável causa de alta incidência de gota associada ao plumbismo.

A gota renal primária ocorre em algumas famílias com reduzida eficiência de excreção de urato, na ausência de qualquer outro indício de doença renal intrínseca ou de qualquer concentração maior de metabólitos ou na ausência de um medicamento que pudesse inibir a função tubular. Supõe-se que tais pacientes tenham um problema hereditário na secreção tubular do urato, mas é difícil excluir a reabsorção pós-secretória. A elucidação da base bioquímica para essa anormalidade aguarda melhor definição do mecanismo de secreção e absorção normal de urato. É possível que tais pacientes tenham alguma outra deficiência genética que leve ao acúmulo de um metabólito que, secundariamente, inie a secreção tubular de urato (um efeito semelhante ao do lactato). Ainda não foi descoberto nenhum desses metabólitos nesses pacientes com gota renal hereditária.

Princípios reacionais

Doseamento
O doseamento do ácido úrico no sangue é feito pela leitura espectrofotométrica da cor do produto da seguinte reação:

A intensidade do cor vermelha formada é diretamente proporcional à concentração de ácido úrico presente na amostra em análise.

Métodos Colorimétricos
Os métodos colorimétricos derivam do método de Folim e Denis: redução, pelo ácido úrico, de uma solução alcalina de fosfotungstato em óxido de tungstênio, que dá uma coloração azul.

A dosagem é feita em soro de plasma porque, com o sangue total, a hemólise liberaria substâncias redutoras que majorariam artificialmente a uricemia. A dosagem é efetuada após desprotunização do soro, que pode ser realizada de diversas maneiras: aquecimento em meio acético, ácido fosfotúngstico, ácido tricloroacético e, sobretudo, diálise.

Entretanto, a uricemia determinada por métodos colorimétricos nem sempre é exata: presença eventual, no plasma, de substâncias cromogênicas nos uráticos (fenóis, ácido ascórbico, glicose, tirosina, triptofano, cisteína, etc.). Essas causas de erro são negligíveis, salvo no caso de utilização terapêutica dessas substâncias e, talvez, durante as insuficiências renais.

Os métodos colorimétricos são os mais utilizados na prática, tanto mais que são aplicáveis ao auto-analisador Technicon.

Amostra
Pode empregar-se soro ou plama. Deve evitar-se o EDTA e o fluoreto como anticoagulante e conservante respectivamente, já que interferem na forma positiva do método. O ácido úrico é estável durante 3 – 5 dias a 2 – 6ºC e por 6 meses a -20ºC.

Também são úteis as alíquotas de urina de 24 horas. Para evitar precipitação dos uratos adicionar 100 ml de hidróxido de sódio. O ácido úrico é estável na urina or 3 dias a temperatura ambiente sempre que não houver degradação bacteriana.

Interferentes
Devido à presença de substâncias interferentes nos glóbulos vermelhos, as determinações de ácido úrico devem ser realizadas em soros sem o menor traço de hemólise.

Após exercícios violentos e prolongados, ocorre um aumento na concentração de ácido úrico no soro. Entre as substâncias capazes de reduzir o ácido fosfotúngstico estão: o glutation, os fenóis, o ácido ascórbico, a tirosina, o triptofano, a cistina e a cisteína.

A colchicina, o alopurinol, o probenecide e a sulfinpirazona reduzem a taxa de ácido úrico no sangue, aumentando sua excreção ou bloqueando a formação deste ácido a partir da xantina, pela inibição da xantina oxidase.

Drogas que provocam efeitos fisiológicos: esteróides adrenocorticais busulfam, ácido etacrínico, mostardas nitrogenadas, tiazidas, antimetabólitos análogos da purina, pirazinamida, sulfato de vencrestina, ácido acetilsalicílico, alopurinol, clorpromazina, clorprotixeno, oxifeneritazona, fenilbutazona, probenecide.

Interpretação
Elevado
Na gota, pré-eclampsia e eclampsia, leucemia, policetemia, terapia com drogas anti-leucêmicas e uma variedade de outros agentes; insuficiência renal, doença de armazenamento de glicogênio (tipo I), síndrome de Lesch-Nyhan (deficiência de hipoxantina-guanina-fosforibosil transferase ligada ao cromossoma X) e síndrome de Down. A incidência de hiperuricemia é maior em nativos das Filipinas do que em qualquer outros brancos.

Diminuída
Na hepatite aguda (ocasionalmente) no tratamento com alopurinol ou com probenecide.

O exame de ácido úrico, além de servir de controle nos tratamentos por quimioterapia, também é necessário para diagnóstico da gota, visto que esse metabólito se deposita nas articulações provocando edema, inflamação e até lesão articular, mas a pior conseqüência da hiperuricemia são as lesões de retina, pois o ácido úrico ataca os receptores deste tecido podendo até levar à cegueira irreversível.

Valores de Referência

• No homem: 3 – 9 mg% (0,18 – 0,53mmol/l)
• Na mulher: 2,5 – 7,5 mg% (0,15 – 0,45 mmol/l)

O ácido úrico tem dois pKa, um de 5,7 e outro de 10,3. Ao pH do plasma norma, o ácido úrico se encontra na forma de uratos, com o grupo hidroxila da posição 8 ionizado. As solubilidades são 0,38 mmol/l (64,5 mg/l) para o ácido úrico e 5,8 mmol/l (1103 mg/l) para o urato monossódico. Os cristais de urato encontrados nos fluidos articulares, com freqüência são formados por urato monossódico, embora os obtidos de litíases renais sejam compostos geralmente por ácido úrico.

O urato é sintetizado pelo organismo e também pode ser obtido a partir da dieta. Os mecanismos renais eliminam 75%, e os 25% restantes são excretados pelo intestino. Os uratos são filtrados pelo glomérulo e cerca de 98% são reabsorvidos pelos túbulos proximais. Cerca de 8% da quantidade de urato filtrada são excretados pela urina. Uma fração dos uratos reabsorvidos é excretada finalmente por meio de um mecanismo secretor. Assim, a maior parte dos 8% da quantidade original filtrada pelo rim, é excretada por meio de transporte ativo.

A hiperuricemia é uma herança familiar e em 25% dos indivíduos deve-se a um aumento na síntese das purinas. Em outros indivíduos, a hiperuricemia pode ser resultado de uma diminuição da capacidade renal para secretar uratos, o que pode provocar a formação de cristais de urato em articulações, causando a inflamação ou gota.

A distribuição dos valores de ácido úrico sérico para 940 homens que não sofriam de gota e para 60 homens com gota, mostrou que um homem adulto normal tem uma concentração de 51 ± 9,3 mg/l (303 ± 55,3 mmol/l) medida através de um procedimento enzimático. Apenas 5% dos homens normais tinham valores de urato sérico superiores a 70 mg/l, enquanto apenas 9% dos pacientes gotosos apresentavam níveis inferiores a este valor. Os pacientes com gota tiveram concentrações séricas de ácido úrico entre 58 e 150 mg/l, com um valor médio de 98 mg/l.

No estudo da população de Framingham, a maior incidência de gota articular em homens hiperuricêmicos foi observada naqueles com maior concentração de ácido úrico. Dezenove por cento dos homens estudados que tinham valor entre 80 e 89 mg/l desenvolveram gota. Cinco de seis pacientes com valores superiores a 90 mg/l apresentaram gota.

Urina
A relação de ácido úrico e creatinina em amostras de urina tomadas pela manhã tem sido empregada como prova discriminatória para a detecção da síndrome de Lesch-Nyhan, que está associada a ausência quase completa de atividade da enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase. Esta relação tem sido aplicada a amostras de urinas de 24 horas de pacientes adultos com gota, para detectar a deficiência parcial da referida enzima. A relação ácido úrico-creatinina dos pacientes normais oscila entre 0,21 e 0,59. Os pacientes com gota apresentam valores de 0,15 a 0,73, enquanto aqueles pacientes com hiperuricemia associada a outra desordem, como uma leucemia ou enfermidade por depósito de glucogênio, têm uma relação de 0,25 a 1,77. Para pacientes com artrite não-gotosa, a relação é de 0,27 a 0,58. Os indivíduos com uma deficiência total de hioxantina-guanina fosforribosiltransferase têm uma relação ácido úrico-creatinina na urina entre 1,98 a 5,35, enquanto os pacientes com gota acompanhada por uma deficiência parcial da enzima este valor oscila entre 0,62 a 2,00.

Tem-se observado que a relação ácido úrico-creatinina em uma amostra de urina tomada ao acaso, é maior que 1,00 em pacientes com insuficiência renal aguda secundária a uma nefropatia aguda por ácido úrico, e menor que 1,00 em pacientes com insuficiência renal aguda devida a outras causas.

Líquido sinovial
Em numerosas oportunidades tem-se intentado usar os níveis de ácido úrico no líquido sinovial para indicador de gota. Weinberger e col. demonstraram uma correlação positiva entre os níveis séricos e de líquido de uratos em pacientes sem artropatia.

Em outro estudo examinou-se 28 amostras de líquidos sinoviais em busca de cristais de urato; ademais, a comparação das concentrações de ácido úrico em soro e líquido sinovial revelou que neste último o nível de ácido úrico era significativamente maior que o nível sérico em quatro de oito pacientes com gota. Em três destes pacientes isto se devia aos cristais de urato observados no líquido sinovial. na maioria dos casos o nível de ácido úrico no líquido sinovial era pouco mais baixo do que achado no soro.

Em um terceiro estudo, encontrou-se que as concentrações de ácido úrico em líquido sinovial eram semelhantes às de soro. A concentração média no líquido sinovial, empregando um método enzimático era 74,3 mg/l, para 37 amostras, enquanto que o valor médio para a concentração sérica obtida simultaneamente foi 76,9 mg/l. Os valores mais recentes oscilam entre 25 e 72 mg/l. Esta informação aparentemente não tem valor clínico e não é solicitada com freqüência.

Xantina
Tem-se observado que a presença de xantina diminui falsamente os valores obtidos para ácido úrico pelo método da uricase. Aparentemente a xantina atua como um inibidor competitivo da uricase. O método de referência proposto para ácido úrico no soro emprega um método de uricase com buffer Tris que apresenta um desvio percentual médio de -9,1, com relação a um valor teórico de 0,30 mmol/l, quando a xantina se encontra em concentração de 100 mg/l.

A história de um caso com hiperxantinemia causada pela terapia com alopurinol demonstrou que a presença de níveis de xantina superiores a 50 mg/l leva a valores baixos errôneos de ácido úrico sérico medidos por um método com uricase. À medida que a concentração de xantina sérica aumentava de 12,5 mg/l à 200 mg/l, a concentração aparente de ácido úrico medido por um método enzimático diminuia de 51 a 26 mg/l, porém não variava se fosse empregado um procedimento com fototungstato. A discrepância dos valores de ácido úrico correspondia às concentrações séricas de xantina. Os valores falsos baixos de ácido úrico são pouco comuns, visto que a concentração de xantina raramente é superior a 50 mg/l. Sem dúvida, esta possibilidade deve ser levada em conta quando se empregam métodos com uricase.

Outro informe sugere que o efeito inibidor da xantina pode ser superado se for aumentada a quantidade de uricase presente no reativo de trabalho.

Notas
O ácido úrico se encontra na urina na forma de uratos monossódicos, dissódicos e em proporção escassa de ácido úrico livre. O ácido úrico eliminado tem dupla origem: exógeno que provém do aporte alimentício de compostos púricos, e no endógeno provém do catabolismo das nucleoproteínas celulares. A quantidade de ácido úrico excretada é maior em crianças que em adultos.

O controle do metabolismo do ácido úrico é uma parte esssncial da terapia da leucemia mielógena crônica. A produção de ácido úrico aumenta em pacientes com células leucêmicas em crescimento rápido ou muito numerosas. A rápida lise celular em casos de crises blásticas pode causar um considerável aumento do ácido úrico sérico, que leva a uma nefropatia aguda por uratos, a qual, se não tratada, pode causar uma azoemia com insuficiência renal. Em conseqüência, é necessário verificar periodicamente os níveis séricos de ácido úrico, nitrogênio de uréia e creatinina.