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<TITLE>INTERA��O DE DROGAS</TITLE>
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<TR><TD VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426634420"><B>INTERAÇÃO DE DROGAS</B></A><B>]</P>
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<P><HR></P>
<B><I><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426634420"><A NAME="_Toc426543348"><A NAME="_Toc396752007"><A NAME="_Toc390797747"><A NAME="_Toc371097015">INTERAÇÃO DE DROGAS</A></A></A></A></A></P>
</B></I></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Uma interação de drogas ocorre sempre que a ação <B>profilática</B>, <B>terapêutica </B>ou <B>diagnóstica</B> de uma droga é alterada no organismo pela ação de um segundo agente químico. A segunda substância (interagente) pode ser outra droga ou um elemento da dieta ou ambiental. À medida que o número de drogas usadas em conjunto aumenta, o <B>potencial</B> para interações de drogas aumenta <B>geometricamente.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Como resultado da interação, a ação de cada um ou de ambos os interagentes pode ser <B>aumentada, diminuída, alterada </B>ou <B>não sofrer alteração nenhuma.</B> Assim, um paciente pode não experimentar uma melhora terapêutica, apresentar uma reação adversa à droga ou um efeito terapêutico potenciado, mas raramente uma interação <B>não</B> provoca uma <B>alteração</B> <B>óbvia</B> no efeito terapêutico esperado de agentes individuais.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O significado clínico da interação de cada droga é difícil de prever. É quase certo que somente uma parte dos exemplos mais drásticos são conhecidos, já que no caso de muitos agentes terapêuticos não há forma de se medir prontamente o término do efeito da droga, e há ampla variação entre os níveis sangüíneos e as respostas terapêuticas que se seguem aos regimes de doses padrão de droga. Além do mais, a previsão da resposta do paciente à terapia com drogas múltiplas é freqüentemente difícil, pois as drogas podem agir em mais de um sítio ou por mais de um mecanismo. De mais a mais, variações de espécies animais nos mecanismos de interação de droga tornam os dados assim obtidos pouco seguros para predizer a resposta humana. Por exemplo, o <B>clofibrato</B> aumenta a atividade da <B>cumarina</B> por deslocar o anticoagulante dos sítios de ligação da proteína plasmática.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426634421"><A NAME="_Toc426543349">Interações de Drogas: classificação e categorias</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">As drogas são geralmente administradas para atingir um órgão específico (por exemplo, um microorganismo, o músculo cardíaco, a zona de disparo medular, etc.). Para que isto ocorra, o agente deve ser absorvido, transportado pelo organismo, metabolizado e eliminado. Assim, há numerosos sítios nos quais as drogas podem interagir para alterar o nível da droga livre ou do metabólito ativo no sítio receptor ou para modificar a resposta.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Os mecanismos de interação de drogas podem ser bastante variados e complexos e, em alguns casos, mais de um mecanismo pode estar envolvido. Desse modo, qualquer classificação tende a simplificar o problema. Em geral, as drogas podem interagir antes da administração (quando misturadas) em frascos IV, seringas etc.) durante a absorção, distribuição e ligação ao sítio receptor ou aceptor; nos processos de resposta do efetor; nos sítios de processos metabólicos ou durante o metabolismo ou excreção.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O conhecimento dos mecanismo de interação de drogas permite minimizar a toxicidade, tratá-la mais adequadamente com um mínimo de interferências na terapia e, freqüentemente, obter interações benéficas. As interações de drogas por si, podem ser ou não perigosas. Contudo, a <B>ignorância, ou o não reconhecimento das interações pode ser perigoso.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634422"><A NAME="_Toc426543350">Interações de drogas antes de sua administração ao paciente</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">O fato de se considerar as drogas como agentes terapêuticos, ao invés de considerá-los como produtos químicos, tem difucultado a acepção de que elas podem interagir química ou fisicamente quando misturadas antes da administração.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634423"><A NAME="_Toc426543351">Interações de drogas durante a absorção</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A interação de drogas pode se desenvolver após serem administradas por qualquer via, mas aquelas associadas com a administração oral, tópica ou parenteral são as mais importantes.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Administração Oral</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Interações de drogas devido à alteração na função.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As drogas que alteram a velocidade de esvaziamento gástrico ou a motilidade intestinal podem provocar interações significativas de drogas. A atropina e outros anticolinérgicos ou drogas oleosas retardam o esvaziamento gástrico, aumentam ou diminuem a absorção de uma segunda droga, dependendo do fato dela ser ou não absorvida no estômago ou no intestino delgado, respectivamente. Um agente parassimpatomimético produzirá o efeito contrário. De maneira semelhante, agentes anticolinérgicos ou drogas constipantes (opiáceos, agentes bloqueadores ganglionares) retardarão a desintegração e a dissolução de comprimidos, e a segunda droga pode não estar em contato suficientemente adequado com a mucosa. Além do mais, devido à retardação da passagem da droga, pode ocorrer uma toxicidade excessiva, por exemplo, a clindamicina induziu enterocolite em pacientes que tomavam drogas antidiarréicas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Um aumento no peristaltismo produzido por laxativos e outras drogas, pode reduzir o tempo de dissolução ou absorção de comprimidos revestidos ou de "liberação lenta". De mais a mais, o abuso de catárticos que leva à perda de potássio potencia a toxicidade de digitálicos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A <B>alteração da velocidade </B>ou <B>nível do fluxo sangüíneo da mucosa </B>possibilita às drogas alterarem a absorção de outros agentes. Isto pode ser observado no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A <B>modificação</B> ou <B>eliminação da microflora hospedeira</B> pode alterar substancialmente a susceptibilidade de pacientes a drogas. Por exemplo, os antibióticos de largo espectro, ao destruírem a flora que sintetiza a vitamina K, potenciarão os anticoagulantes orais. Da mesma forma, o metotrexato que possui ciclo entero-hepático é marcadamente mais tóxico se a microflora estiver reduzida, já que a droga é normalmente metabolizada pelos organismos intestinais, originando um metabólito não tóxico.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Interações de drogas que produzem alterações nas propriedades químicas do conteúdo da luz intestinal.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A ampla faixa de variação do pH gastrintestinal favorece alterações induzidas por drogas direta (por exemplo, antiácidos) ou indiretamente (por exemplo, anticolinérgicos) no gradiente ácido/base, o que pode modificar a <B>ionização</B>, <B>solubilidade</B> ou <B>estabilidade </B>da droga.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Visto que muitas drogas são eletrólitos fracos, o aumento ou diminuição do pH influenciará profundamente a velocidade e a extensão da absorção devido ao fato de alterar o grau de ionização. Por exemplo, a absorção do <B>ácido nalidíxico</B>, dos <B>salicilatos</B>, <B>anticoagulantes orais </B>da <B>nitrofurantoína</B>, <B>probenecid </B>e <B>fenilbutazona</B> (todas elas fracamente ácidas) é diminuída, com a elevação do pH. Simultaneamente, a absorção de <B>anfetamina</B>, <B>quinina </B>e <B>efedrina </B>(todas drogas básicas ) é diminuída com a redução do pH.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A estabilidade ou a solubilidade de muitas drogas depende do pH; por exemplo, as <B>penicilinas ácido-lábeis </B>são irregularmente destruídas em meio ácido, enquanto que um meio ácido é o mais apropriado para a absorção de ferro. Alterações no pH gástrico ou duodenal interferem profundamente no esvaziamento gástrico.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Vários componentes de alimentos ou drogas podem <B>quelar </B>ou <B>adsorver</B> drogas intraluminarmente de uma maneira ativa, reduzindo sua absorção. Por exemplo, os sais de cálcio, bário, magnésio, alumínio e ferro formam quelatos com antibióticos do tipo <B>tetraciclina; </B>o carvão ou a <B>colestiramina</B> adsorvem e quelam muitas drogas ácidas como o <B>warfarin</B> e a <B>tiroxina</B>.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Outras interações físico-químicas podem ter importância terapêutica. <B>Agentes osmoticamente ativos</B> (por exemplo, catárticos salinos) podem alterar a absorção de outras drogas: sais mais ou menos estáveis, solúveis ou absorvíveis que os agentes normais podem ser formados; agentes lipossolúveis (por exemplo, <B>vitaminas A, D, E,</B> e <B>K</B>) podem ser <B>seqüestrados </B>por drogas oleosas como o óleo de castor ou mineral; agentes tensoativos (por exemplo, <B>dioctil-sulfossuccinato de sódio</B>) podem aumentar a absorção de drogas mal absorvidas por provocarem redução da tensão superficial ou por facilitarem mistura intraluminal e o contato droga/mucosa. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Interações de drogas associadas com alterações na mucosa. </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Algumas drogas (por exemplo, a <B>neomicina, PAS, </B>a <B>fenolftaleína</B>) podem produzir graus variados de atrofia das vilosidades, levando a uma má absorção generalizada. Por outro lado, uma absorção excessivamente rápida acontecerá se as vilosidades intestinais forem parcialmente destruídas por agentes tóxicos como o <B>ácido tânico</B>.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Interações de drogas e mecanismo de transporte.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Drogas que induzem alterações nos mecanismos de transporte ativo e passivo gastrintestinal podem influir muito na absorção de drogas: o efeito do pH na difusão passiva foram discutidos anteriormente. <B>Aminoácidos fenólicos</B> primários competem pelo mesmo mecanismo de transporte daquele que absorve <FONT FACE="Symbol">a</FONT> <B>-metildopa</B>, <B>purina </B>e <B>pirimidina</B> naturais podem interferir na absorção de aminoácidos purínicos e pirimidínicos. Além do mais, <B>barbitúricos, difenilhidantoína, nitrofurantoína., glutetimida </B>e <B>contraceptivos orais</B> impedem que a <B>folato conjugase </B>da mucosa do íleo cinda os <B>poliglutamatos monoglutamato</B>, e a <B>tiramina</B> dos alimentos não será destruída em pacientes que ingerem inibidores da monoamino-oxidase, e que possivelmente produzirá crises de hipertensão. </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634424"><A NAME="_Toc426543352">Administração parenteral.</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A epinefrina é freqüentemente usada para retardar a absorção de anestésicos locais. Em oposição, a hialuronidase injetada subcutaneamente com uma droga primária , pode aumentar a velocidade de sua absorção. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Administração oral.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Drogas administradas sistêmica ou topicamente podem interagir. Assim, glicocorticóides sistêmicos podem modificar testes com antígenos injetados intradermicamente e inibidores de colinesterase administrados topicamente no olho (por exemplo, <B>ecotiofato</B>) podem ser absorvidos o suficiente para potenciar os relaxantes musculares administrados sistemicamente.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Muitas drogas aplicadas topicamente interagem com outras; por exemplo, os sabões podem diminuir as propriedades antibacterianas da <B>polimixina</B> B. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Interação de drogas que alteram a distribuição. </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Interações importantes podem alterar sua distribuição por modificarem a <B>ligação plasmática</B> <B>da droga</B>, o <B>fluxo sangüíneo</B> ou o <B>transporte</B> da mesma através das membranas.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Ligação plasmática.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As proteínas plasmáticas e os elementos celulares plasmáticos (particularmente os eritrócitos) são transportadores comuns de uma variedade de substâncias endógenas (hormônios) e exógenas (drogas). A ligação depende do número de sítios de ligação existentes e da afinidade da droga pelo sítio de ligação. A droga ligada é geralmente inativa mas está em equilíbrio reversível com a fração de droga livre ativa. A ligação à albumina plasmática tem sido estudada mais freqüentemente que a ligação à globulina ou a elementos celulares plasmáticos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Visto que há um número limitado de sítios de ligação acessíveis nas proteínas, uma droga pode deslocar outra se a afinidade do agente deslocador pelo sítio de ligação for maior que aquela do agente ligado. Se uma droga é deslocada, o aumento na fração livre ativa desta droga estará associado a um <B>aumento imediato da resposta terapêutica</B> e, paradoxalmente, a <B>uma meia-vida acelerada</B>, visto que a droga livre está sujeita ao metabolismo e à excreção. Eventualmente, um novo equilíbrio entre a droga livre e a ligada desenvolve-se com o estabelecimento da resposta da droga. Obviamente, um deslocamento de 2% de uma droga cuja fração de ligação é de 98% é de maior importância clínica que um deslocamento semelhante de uma droga cuja fração de ligação é de 20%. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Em geral são as drogas altamente ácidas que se ligam a proteínas plasmáticas e deslocam outras drogas. Por exemplo, o <B>warfarin</B> (Marevan<FONT FACE="Symbol">Ò</FONT> )<B> </B>está cerca de 98% ligado. Se um paciente ingerir outro agente ácido e a fração do <B>warfarin </B>ligado cair para 96%, esta pequena mudança está associada ao <B>dobro </B>da fração ativa livre, desde que o volume de distribuição não mude. Isto eqüivale (por um breve espaço de tempo) a <B>dobrar</B> a dose de <B>warfarin</B>. Numerosas mortes causadas por hemorragia foram relatadas antes do conhecimento dessa interação. Da mesma forma, <B>sulfonamídicos</B> e o <B>ácido acetilsalicílico</B> podem deslocar a <B>tolbutamina </B>e causar hipoglicemia fatal, e uma variedade de drogas ácidas podem deslocar o <B>metotrexato</B> (um antineoplasiante, indicado no tratamento de diversos tipos de câncer), aumentando bastante a sua toxicidade. A atividade antiinflamatória da <B>fenilbutazona</B> e do <B>ácido acetilsalicílico</B> pode ser produzida, em parte, pelo deslocamento de glicocorticóides dos sítios de ligação plasmática deslocamento este que elas provocam. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Fluxo sangüíneo. </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Visto que muitas drogas não-polares são metabolizadas no fígado, drogas administradas concomitantemente que interferem no fluxo sangüíneo hepático podem alterar a resposta de agentes como o propranolol, que são eliminados em uma única passagem pelo leito hepático. De maneira semelhante, agentes cardiovasculares, ao alterarem a pressão sangüínea e o volume plasmático, podem produzir um efeito profundo na distribuição de um segundo agente. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Transporte através de membranas. </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Muitas drogas, após a absorção, têm que atravessar uma série de barreiras para alcançar seu receptor; outras drogas podem alterar esta passagem. Por exemplo, o anti-hipertensivo <B>guanetidina</B> é capturado pela terminação nervosa adrenérgica pela bomba de norepinefrina. Os antidepressivos tricíclicos, fenotiazínicos e alguns anti-histamínicos, devido ao fato de bloquearem a bomba de norepinefrina, podem reverter a ação da guanetidina. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Interações de drogas nos sítios receptores e aceptores. </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Os receptores são sítios de ação de drogas. Eles podem variar de enzimas presentes na parede de <B><I>Staphylococcus aureus</B></I>, até junção neuroefetora em músculos ou glândulas. As interações de drogas ao nível de receptores são invariavelmente complexas, e constituem a <B>base do modo de ação de muitas drogas.</B> Os seguintes mecanismos podem ser identificados: <B>1 - alteração na liberação do composto estocado endogenamente</B> (a tiramina e a anfetamina potenciam uma à outra na liberação da epinefrina); <B>2 - alteração na concentração de compostos endógeno no receptor</B> ( a desmetilimipramina e a cocaína bloqueiam a recaptura da norepinefrina); <B>3 - alteração na sensibilidade</B> do receptor à droga (a tiroxina aumenta a sensibilidade dos receptores aos cumarínicos). Finalmente, as drogas podem interagir com o mesmo receptor: as ações de agonistas particulares podem ser impedidas por antagonistas específicos. Existem muitos exemplos entre as drogas que agem no Sistema Nervoso Autônomo. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As alterações de drogas nos sítios aceptores (distintos dos sítios de ligação plasmática) são difíceis de quantificar. Entretanto, a quinacrina pode deslocar <B>8-aminoquinolinas</B> e potencializar dessa forma sua toxicidade. </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634425"><A NAME="_Toc426543353">Interações de drogas associadas com o metabolismo</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A intensidade e a duração do efeito farmacológico de muitas drogas depende de sua velocidade de materialização. Através de ações nas enzimas microssomais teciduais, particularmente naquelas do fígado, da mucosa renal e gastrintestinal, as drogas ou metabólitos de drogas podem <B>acelerar</B> (indução enzimática) ou <B>reduzir </B>(inibição enzimática) a velocidade de seu próprio metabolismo ou de outras drogas com elas relacionadas ou não. Não há relação química simples entre indutores ou inibidores e as drogas que são afetadas em qualquer uma dessas categorias. Além do mais, algumas drogas podem ter efeitos bifásicos. Visto que os metabólitos podem ser mais ou menos ativos ou tóxicos, em termos farmacológicos, que a droga de origem, o resultado final e a resposta clínica são freqüentemente complexos. Assim, quando dois indutores que produzem sedação (por exemplo, um barbitúrico e um anti-histamínico) são administrados conjuntamente, é impossível predizer os efeitos clínicos no que diz respeito ao resultado final de <B>potenciação </B>versus <B>indução</B>. Em geral, as enzimas microssomais envolvidas na indução e na inibição são aquelas que intervêm na dealquilação, hidroxilação aromática, oxidação da cadeia lateral, desaminação, sulfoxidação, azorredução e glicuronação. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Tanto a indução quanto a inibição enzimáticas geralmente demoram cerca de uma a três semanas para reverter ao normal, após a retirada do agente. Entretanto, no caso de agentes como os inseticidas clorados, que são lipossolúveis, efeitos profundos podem persistir durante meses após a cessação da exposição devido à lenta liberação do indutor do tecido adiposo. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Indução enzimática.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Um aumento na quantidade de enzimas metabolizadoras de drogas em geral provém de um <B>aumento na síntese</B> de proteína enzímica raramente pode estar envolvido. No fígado, a indução enzimática está associada a um aumento no peso do fígado, e na produção do citocromo P<SUB>450</SUB> e a mudanças na membrana lisa do retículo endoplasmático; a indução enzimática é impedida por inibidores da síntese do <B>RNA</B>, como a <B>actinomicina D</B>. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Centenas de drogas são reconhecidamente tidas como indutoras enzimática em animais de laboratório, mas apenas algumas delas mostraram-se indutoras ativas no homem. Em geral, um composto pode provocar indução enzimática se for lipossolúvel no pH fisiológico, se não for metabolizado com rapidez e se for razoavelmente ligado a proteínas plasmáticas. O fenobarbital parece ser um indutor universal, pois aumenta o metabolismo de mais de 60 agentes diferentes, incluindo-se a difenilhidantoína, digitálicos, o cortisol e anticoagulantes orais e a griseofulvina. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A interação entre o fenobarbital e a bisidroxicumarina foi bastante estudada e servirá para ilustrar a importância clínica da indução enzimática. Se o tempo de protrombina de um paciente estiver bem controlado com uma dose diária de bisidroxicumarina, a introdução de fenobarbital (que aumenta a velocidade de metabolismo do anticoagulante) estará associada ao risco de <B>trombose</B>. Por outro lado, se o paciente estiver tomando concomitantemente fenobarbital enquanto a dose de bisidroxicumarina está sendo ajustada, uma hemorragia fatal pode se desenvolver duas a três semanas após a interrupção da administração de fenobarbital, se não houver um reajuste que reduza a dose de bisidroxicumarina. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A indução enzimática pode ser responsável pelo desenvolvimento de <B>tolerância</B> a drogas como barbitúricos, glutetimida e meprobamato, visto que estas drogas estimulam seu próprio metabolismo. A capacidade das drogas para aumentar a velocidade do seu próprio metabolismo ou o de outras drogas freqüentemente confunde os resultados de estudos de drogas novas. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O fenômeno da indução enzimática também pode ser utilizado no tratamento de doenças. Por exemplo, o fenobarbital, a fenitoína, DDD-o,p, a difenilhidantoína e a fenilbutazona aumentam a atividade da hidroxilase hepática e estão associadas a um metabolismo acelerado do cortisol a 6-hidroxicortisol inativo; este procedimento terapêutico tem sido usado no tratamento de certos pacientes com <B>síndrome de Cushing.</B> Da mesma maneira, indutores têm sido usados no tratamento de <B>hiperbilirrubinemia</B> em neonatos e em pacientes com <B>hiperbilirrubinemia não-conjugada familiar.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A indução enzimática não é suficientemente rápida para ser usada no tratamento de superdose de drogas como o fenobarbital. A indução enzimática pode alterar os resultados de exames laboratoriais (o fenobarbital e a fenitoína aumentam o metabolismo do cortisol, de estrógenos, progestógenos e andrógenos) e pode ser responsável por doenças (a griseofulvina, devido ao fato de induzir a <B>ácido <FONT FACE="Symbol">a</FONT> -aminolevulínico-sintetase</B> pode precipitar uma porfíria aguda intermitente). </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Inibição enzimática.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Muitas drogas ou metabólitos de drogas inibem as <B>enzimas microssomais </B>(ou <B>microssômicas</B>) por <B>inibição competitiva </B>ou <B>por indução de alterações no funcionamento do órgão</B> (toxicidade direta ou indireta ou depleção dos estoques de glicogênio). Em geral, os efeitos produzidos são opostos àqueles obtidos com indução enzimática. Por exemplo, a bisidroxicumarina, o feniramidol, a fenilbutazona e alguns sulfonamídicos inibem o metabolismo da tolbutamida ao carboximetil e à hidroximetiltolbutamida e, desta forma, potencializam o efeito hipoglicemiante da sulfoniluréia. A fenilbutazona e as sulfonamidas têm um efeito potencializador adicional, pois deslocam a tolbutamida dos sítios de ligação com proteínas plasmáticas. A fenindiona é um anticoagulante útil para ser usado com diabéticos pois não altera o metabolismo de drogas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A indução enzimática pode estar associada à falha terapêutica ou a uma resposta adversa da droga. Por exemplo, PAS, a isoniazida, a bisidroxicumarina, o dissulfiram, o metilfenidato, a fenilbutazona, o feniramidol, e as sulfonamidas reduzem o metabolismo hepático da difenilhidantoína. Assim, se um paciente estiver estabilizado (no que diz respeito ao controle de ataques), com a difenilhidantoína e se um inibidor for introduzido, a toxicidade do anticonvulsivante pode se desenvolver rapidamente. Por outro lado, se o paciente estiver inicialmente estabilizado com a difenilhidantoína e um inibidor, ataques podem aparecer com rapidez se o inibidor for retirado. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A inibição de enzimas <B>não-microssomais</B> ocasionada por drogas é comum. A <B>azatioprina</B> e a <B>6-mercaptopurina</B> podem ser metabolizadas em compostos menos tóxicos pela <B>xantina-oxidase</B>. Se o alopurinol, um inibidor da xantina-oxidase, for administrado concomitantemente, uma toxicidade grave dos antimetabólitos pode aparecer. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As interações associadas com inibidores de monoamino-oxidase são clássicas. O uso concomitante de aminas simpatomiméticas, administradas terapeuticamente ou ingeridas, provocará sintomas ligados à presença de um excesso de catecolaminas. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A inibição enzimática também pode estar associada a alterações de resultados de exames de laboratório clínico. Por exemplo, glutetimida inibe a biossíntese do cortisol por deprimir a 2 <FONT FACE="Symbol">a</FONT> -hidroxilação do colesterol. </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634426"><A NAME="_Toc426543354">Interações de drogas durante a excreção.</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Há várias vias de excreção de drogas, mas as interações de drogas que envolvem o trato urinário são as únicas de importância clínica. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As interações de drogas podem alterar a excreção urinária de outras drogas devido ao <B>aumento </B>ou à <B>diminuição da filtração glomerular, da excreção tubular ou da reabsorção tubular passiva ou ativa.</B> Os mecanismos mais importantes envolvidos nessas interações são alterações no fluxo sangüíneo glomerular, mudanças nos gradientes osmóticos ou de pH nos túbulos ou na competição pelos sistemas de transporte. Exemplos de dois destes mecanismos serão discutidos rapidamente. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Efeitos do pH</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Estes efeitos são de importância clínica fundamental se o pK<SUB>a</SUB> da droga "afetada" ou do metabólito estiver na faixa 3,0-7,5 para ácidos e 7,5-10,0 para bases, e se uma proporção significativa da droga ou metabólito for normalmente excretada <I>in natura</I> na urina. Assim, os alcalinizantes urinários diuréticos tiazídicos, acetazolamida, citrato de potássio, bicarbonato, citrato ou lactato de sódio favorecerão a ionização de drogas ácidas através do aumento de sua excreção, mas favorecendo a não ionização de drogas básicas através do aumento de sua absorção. Os acidificantes urinários (cloreto de amônio) causarão efeito oposto. O controle do pH urinário é de grande importância no tratamento de superdose de drogas, tais como os barbitúricos, o ácido acetilsalicílico, as anfetaminas etc.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A solubilidade urinária de muitas drogas depende do pH; por exemplo, as sulfonamidas precipitam-se facilmente em urina ácida.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Mecanismos tubulares </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Muitas drogas ácidas, tais como o ácido acetilsalicílico, as sulfonamidas, sufoniluréias, o metotrexato, a acetazolamida, os diuréticos tiazídicos, o probenecid, a fenilbutazona, a indometacina e as penicilinas são excretadas ativamente pelos túbulos renais. Interações de drogas podem originar-se da competição de seus sítios de transporte. O probenecid, por exemplo, bloqueia a secreção das penicilinas, de algumas cefalosporinas e da indometacina, e o efeito hipoglicêmico da acetoexamida é aumentado pela fenilbutazona que inibe a secreção tubular da hidroxieximida, um metabólito ativo. De mais a mais, o ácido acetilsalicílico, por bloquear a secreção de metotrexato, pode produzir rapidamente efeitos tóxicos muito sérios. </P></BODY>
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