<HTML>
<HEAD>
<META HTTP-EQUIV="Content-Type" CONTENT="text/html; charset=windows-1252">
<META NAME="Generator" CONTENT="Microsoft Word 97">
<TITLE>METABOLISMO DE DROGAS</TITLE>
<META NAME="Template" CONTENT="C:\ARQUIVOS DE PROGRAMAS\MICROSOFT OFFICE\OFFICE\html.dot">
</HEAD>
<BODY LINK="#0000ff" VLINK="#800080" BACKGROUND="../images/fundo1.jpg">
<P><HR></P>
<TABLE CELLSPACING=0 BORDER=0 CELLPADDING=5 WIDTH=714>
<TR><TD VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426634150"><B>METABOLISMO DE DROGAS</B></A><B>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426634151"><B>Oxidase de função mista do fígado</B></A><B>] [</B><A HREF="#_Toc426634152"><B>A Monoamino-Oxidase (MAO)</B></A><B>] </P>
<P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426634153"><B>A Dopamina b -Hidroxilase</B></A><B>] [</B><A HREF="#_Toc426634154"><B>As Desidrogenases</B></A><B>] [</B><A HREF="#_Toc426634155"><B>Reações de Redução</B></A><B>] </P>
<P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426634156"><B>Reações de Conjugação</B></A><B>] [</B><A HREF="#_Toc426634157"><B>Hidrólise</B></A><B>]</P>
<P ALIGN="CENTER"></B></TD>
</TR>
</TABLE>
<P><HR></P>
<B><I><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426634150"><A NAME="_Toc426543340"><A NAME="_Toc396752006"><A NAME="_Toc390797746"><A NAME="_Toc371097014">METABOLISMO DE DROGAS</A></A></A></A></A></P>
</B></I></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">O metabolismo de drogas refere-se aos processos através dos quais as drogas administradas são modificadas pelo organismo. Os metabólitos resultantes são quimicamente distintos da droga que os originou, e geralmente mais polares. O aumento de polaridade significa que esses metabólitos difundir-se-ão através das membranas celulares menos rapidamente que a droga original. Tais substâncias tendem a ficar menos tempo no organismo, já que sua reabsorção no túbulo renal é reduzida, isto é, há um aumento na sua excreção. A distribuição restrita e uma excreção mais rápida limitarão sua atividade farmacológica, de maneira que o metabolismo em geral converterá a droga num metabólito menos ativo. Entretanto, isto não ocorre em todos os casos, e metabólitos farmacologicamente ativos ou mesmo tóxicos são conhecidos. Assim sendo, o metabolismo da droga e as enzimas responsáveis por esses processos são considerações importantes na avaliação da ação de uma droga.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O metabolismo de drogas será apresentado em termos de reações bioquímicas individuais. Entretanto, deve-se lembrar que, como em reações bioquímicas, o metabolismo de droga pode ocorrer sob a forma de uma série de reações interdependentes em que o produto de uma reação torna-se substrato de outra. As reações metabólicas podem ser classificadas em: 1 - <B>oxidação</B>, que implica a adição de oxigênio, OH ou remoção de hidrogênio; 2 - <B>redução,</B> adição de hidrogênio, adição que não é tão importante como a oxidação; 3 - <B>conjugação,</B> esse processo inclui muitas reações que envolvem condensação entre a droga ou seu metabólito e um composto endógeno e, 4 - <B>hidrólise,</B> na qual uma molécula é geralmente clivada com a adição de água.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER">Oxidação</P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A oxidação é um processo comum na biotransformação de drogas. É catalisada por várias enzimas, sendo que as mais importantes delas são as <B>oxidases</B> de função mista do fígado.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634151"><A NAME="_Toc426543341">Oxidase de função mista do fígado</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Esse sistema enzimático é também chamado de <B>microssômico</B> devido à sua presença num artefato da fração subcelular, os <B>microssomas. </B>Essa fração microssômica, obtida por processos de centrifugação diferencial, consiste em fragmentos do retículo endoplasmático, uma rede de estruturas membranosas presentes na maioria das células. A associação ótima dessas enzimas com membranas lipídicas requer que o substrato desse sistema seja lipofílico. O sistema catalisa a reação geral:</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp13.GIF" WIDTH=623 HEIGHT=36></P>
<P ALIGN="JUSTIFY">que é chamada de oxidase de função mista do fígado porque requer oxigênio tanto quanto um cofator reduzido, neste caso o <B>fosfato de nicotinamida adenina-dinucleotídeo (NADPH+H<SUP>+</SUP>). </B>Sistemas enzimáticos idênticos são encontrados nos rins, pulmões e na adrenal, mas o tecido mais importante do ponto de vista do metabolismo de drogas é o fígado.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A oxidase de função mista do fígado é importante pela sua inespecificidade. O único pré-requisito parece ser a lipossolubilidade. A natureza química dos produtos formados depende da estrutura do substrato. Todas as reações podem ser racionalizadas em termos de uma hidroxilação inicial do carbono ou de outros átomos, seguida por uma hidrólise. Foram demonstradas nos microssomas duas oxidases de função mista diferentes, baseadas nas sensibilidades pelo monóxido de carbono. Uma oxidase oxigena o nitrogênio das aminas, e forma a hidroxilamina ou amina oxidada. Esse sistema enzimático tem uma flavoproteína como sua oxidase terminal, e não é afetado pelo monóxido de carbono. O segundo sistema enzimático apresenta uma heme proteína como oxidase terminal, sendo inibido pelo monóxido de carbono. Esta oxidase sensível ao monóxido de carbono parece ser mais geral nas reações que catalisa, geralmente considerada como sendo o sistema enzimático primário na metabolização de drogas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A oxidase heme-dependente apresenta componentes principais: <B>um fosfolipídio,</B> provavelmente a <B>fosfatidil-colina</B>, uma <B>citocromo</B> <B>redutase NADPH+H<SUP>+</SUP>-dependente</B>, a qual é uma flavoproteína, e a <B>heme-proteína</B> denominada <B>citocromo-P<SUB>450</B></SUB>. Esta última (o citocromo-P<SUB>450</SUB>) é responsável pela transferência de elétrons do <B>NADPH+H<SUP>+</B></SUP> para o oxigênio, e pela transferência do <B>OH</B> para o substrato. O termo <B>P<SUB>450</B></SUB> originou-se do estudo da interação do heme com o monóxido de carbono, e 450 refere-se ao comprimento de onda, em nanômetros (<B><I>nm</B></I>), de absorção máxima do complexo heme-monóxido de carbono reduzido. Mais recentemente, forma demonstradas outras heme proteínas nesse sistema enzimático, e estas apresentam pequenas diferenças em sua absorção máxima, de maneira que parece haver uma família de tais proteínas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A atividade da <B>P<SUB>450</SUB>-oxidase </B>é modificada por outras drogas ou compostos. A administração repetida de certos compostos, tais como os <B>barbitúricos</B>, os <B>antidiabéticos </B>orais (ou <B>hipoglicemiantes orais</B>), a <B>fenitoína, </B>e <B>hidrocarbonetos halogenados,</B> causa um aumento na síntese ou indução do sistema enzimático, enquanto outras drogas como o <B>cloranfenicol</B> inibem esse sistema. Uma classe desses inibidores, usada comercialmente, é formada pelos chamados inseticidas sinérgicos, como o <B>butóxido de piperonil</B>. Este composto inibe a oxidase em todas as espécies, inclusive insetos, e está presente na formulação de certos inseticidas sob a forma de aerossol. O butóxido de piperonil prolonga a ação do inseticida porque inibe o seu metabolismo. Uma base clínica mais comum para a inibição é obtida por um substrato competitivo. Portanto, o metabolismo de uma droga pode ser inibido pela administração simultânea de outra droga que também é substrato da oxidase de função mista. Por exemplo, a taxa de metabolismo da tolbutamida, um agente antidiabético, é diminuída quando se administra, ao mesmo tempo, a <B>bisidroxicumarina</B>, um anticoagulante. Essas alterações na atividade da oxidase podem mudar o tempo de duração de ação das drogas cuja meia-vida depende do metabolismo, e constituem uma categoria de interações de drogas.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634152"><A NAME="_Toc426543342">A Monoamino-Oxidase (MAO)</A></A>		</P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A <B>monoamino-oxidase</B> é outra das <B>oxidases de função mista</B>, mas com um papel mais fisiológico que a oxidase de função mista do fígado. É responsável pela oxidação metabólica de uma variedade de aminas endógenas, incluindo-se a <B>norepinefrina,</B> a <B>epinefrina </B>e a <B>5-hidroxitriptamina.</B> A enzima está presente no tecido nervoso, mas também é encontrada no fígado e na mucosa intestinal, onde pode efetivar a oxidação das aminas ingeridas. A ingestão da <B>tiramina</B>, uma amina simpatomimética, por um paciente que está recebendo um inibidor da monoamino-oxidase pode resultar numa reação adversa séria.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634153"><A NAME="_Toc426543343">A Dopamina </FONT><FONT FACE="Symbol">b</FONT><FONT FACE="Arial"> -Hidroxilase</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A <B>dopamina <FONT FACE="Symbol">b</FONT> -hidroxilase</B> é uma enzima encontrada no tecido nervoso adrenérgico, e converte a dopamina em norepinefrina. É também capaz de oxidar compostos semelhantes à dopamina para formar compostos que podem ser retidos e subseqüentemente liberados pelos nervos adrenérgicos. Esses compostos são chamados de <B>falsos transmissores </B>e estão implicados na ação de vários agentes anti-hipertensivos.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634154"><A NAME="_Toc426543344">As Desidrogenases</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A oxidação de compostos orgânicos pode resultar de uma transferência de hidrogênio. Existe uma variedade de desidrogenases presentes no organismo. A <B>álcool-desidrogenase</B> é uma enzima do fígado que catalisa a seguinte reação:</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp14.GIF" WIDTH=396 HEIGHT=41></P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> O cofator para essa enzima é a <B>nicotinamida adenina-dinucleotídeo (NAD)</B>, que é reduzida. Há também uma <B>aldeído-desidrogenase </B>que converte o <B>acetaldeído</B> em <B>ácido acético. </B>Devido às grandes doses de álcool que são geralmente tomadas, a cinética<B> </B>de seu metabolismo é diferente da maioria de outros compostos. A <B>álcool-desidrogenase</B> satura-se em relação ao álcool, e assim a taxa torna-se dependente apenas da disponibilidade do <B>NAD<SUP>+</SUP>.</B> Isto significa que a velocidade com a qual o álcool é metabolizado independe da quantidade de <B>etanol</B> ingerido. Por exemplo, se o metabolismo levar uma hora para baixar o nível de álcool no organismo de 200-100mg/kg, levará três horas para reduzi-lo de 400-100mg/kg. Em contraste, se o metabolismo do álcool seguisse uma cinética de primeira ordem, com uma meia-vida de uma hora, a eliminação do álcool do organismo através do metabolismo de 400-100mg/kg, levaria somente 2 "meias-vidas" ou duas horas (isto é, uma hora para a redução 400-200, e mais uma hora para a redução 200-100mg/kg). A oxidação de acetaldeído para ácido acético pode ser inibida pelo <B>dissulfiram</B>, uma droga usada no tratamento do alcoolismo.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634155"><A NAME="_Toc426543345">Reações de Redução.</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Compostos que contém sítios de insaturação, como o <B>carbonil</B>, <B>azo </B>e <B>nitro-grupos</B>, são reduzidos por enzimas que oxidam outros substratos. Por exemplo, a <B>álcool-desidrogenase hepática</B> pode reduzir <B>aldeídos</B> e <B>cetonas</B> <B>alifáticas</B> aos álcoois correspondentes, na presença do <B>NADH+H<SUP>+</B> </SUP><B>. Cetonas</B> aromáticas são reduzidas por uma enzima <B>NADH+H<SUP>+</B> </SUP>- <B>dependente</B>, <B>aldeído aromático-redutase.</B> Ambas as enzimas estão presentes no citoplasma da célula hepática (o <B>hepatócito</B>). A conversão dos grupos carbonil a álcool não aumenta muito a polaridade do composto, mas a função álcool pode se rapidamente convertida em um conjugado altamente polar, que é rapidamente eliminado.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As funções <B>azo</B> e <B>nitro</B> são reduzidas pela oxidase de função mista sob certas condições. Os nitro-compostos, como o <B>cloranfenicol</B>, são reduzidos às aminas correspondentes na presença do <B>NADPH+H<SUP>+</SUP> </B>sob condições anaeróbicas. A atividade da <B>nitro-redutase</B> é inibida pelo monóxido de carbono <I>in vitro</I> e induzida pelo <B>fenobarbital</B>, o que sustenta a concepção de que a <B>P<SUB>450</B></SUB> dependente da oxidase de função mista está envolvida no processo. O <B>prontosil</B> é um <B>azo-composto</B> reduzido pelo fígado para formar a <B>sulfanilamida</B>. Esta reação é um exemplo de ativação metabólica de uma droga. O azo-grupo também está presente em corantes de alimentos, muitos dos quais são metabolizados por esse processo.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634156"><A NAME="_Toc426543346">Reações de Conjugação</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Existem inúmeras reações de conjugação nas quais o composto exógeno ou seu metabólito conjuga-se com um composto endógeno. As enzimas mais importantes de conjugação de drogas encontra-se no fígado, o que vem enfatizar mais uma vez a importância desse órgão no metabolismo de drogas. O produto de conjugação é consideravelmente mais polar do que a droga que lhe deu origem, uma vez que o composto endógeno de conjugação é altamente polar e geralmente carregado. A reação de conjugação mais comum é a formação de <B>glicuronatos</B>, que ocorre com uma variedade de grupos funcionais. Muitos compostos endógenos como os <B>esteróides</B>, a <B>tiroxina </B>e a <B>bilirrubina</B>, e o produto de degradação do heme são eliminados como glicuronatos. A formação de glicuronatos é muito importante na excreção da bilirrubina, e em recém-nascidos, nos quais os níveis de <B>glicuronil-transferase</B> são mínimos, pode ocorrer uma reação tóxica devido à bilirrubina. A glicuronil-transferase está presente no retículo endoplasmático, sendo induzida por drogas como o <B>fenobarbital.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A <B>N-acetilação</B> é uma via importante para o metabolismo da <B>isoniazida</B>, e diferenças de meias-vidas da isoniazida têm sido atribuídas a diferenças genéticas na atividade da <B>acetil-transferase</B>. Embora o acetil derivado seja o único conjugado, não é carregado, ele é um composto polar, excretado de imediato.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426634157"><A NAME="_Toc426543347">Hidrólise</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">O plasma contém uma enzima hidrolítica chamada <B>pseudocolinesterase</B>, a qual é capaz de hidrolisar uma variedade de <B>ésteres de colina </B>ou <B>aminoetanol</B>. As drogas <B>succinilcolina</B> e <B>procaína</B> são substratos para essa enzima, e a duração de suas atividades farmacológicas depende da hidrólise enzimática. Ambos os compostos têm meia-vida curta, e a <B>succinilcolina</B>, uma droga que bloqueia a função neuromuscular, precisa ser infundida continuamente para a manutenção do nível plasmático efetivo. Quando cessa a infusão, o efeito desaparece com rapidez, de maneira que a droga é apropriada para ser usada como relaxante muscular em procedimentos cirúrgicos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A <B>procaína</B> é um anestésico local com uma meia-vida apropriada curta. Ela também apresenta propriedades antiarrítmicas. Para que fosse usada como um antiarrítmico, seria desejável que a procaína tivesse uma duração de efeito mais longa, daí a sintetização da <B>amida</B> correspondente (<B>procainamida</B>). Este composto é metabolizado muito mais lentamente do que o éster e, em conseqüência, tem uma meia-vida mais longa. Existem diferenças individuais na atividade da <B>esterase</B>. Foram encontrados genótipos com deficiências na pseudocolinesterase plasmática quando se descobriu que certos grupos de pessoas revertiam os efeitos da succinilcolina, muito lentamente. Em adição à pseudocolinesterase, existe no fígado a <B>carboxiesterase</B>, que catalisa a hidrólise de ésteres exógenos como a <B>procaína</B>. <B>Amidas</B> como a <B>procainamida</B> são hidrolisadas por essa enzima, mas muito mais lentamente. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp15.GIF" WIDTH=732 HEIGHT=810></P>
<B><P ALIGN="CENTER">Hidrólise da anfetamina</P></B></BODY>
</HTML>