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<TITLE>ABSOR��O, DISTRIBUI��O E EXCRE��O DE DROGAS</TITLE>
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<P><A NAME="_Toc371097013"><A NAME="_Toc390797745"><A NAME="_Toc396752005"><A NAME="_Toc426543334"><HR></P>
<B><P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426633864"><B>ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO DE DROGAS</B></A><B>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426633865"><B>Propriedade das Moléculas Orgânicas</B></A><B>] [</B><A HREF="#_Toc426633866"><B>A Penetração de Membranas</B></A><B>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426633867"><B>Absorção, Distribuição e Excreção de Drogas</B></A><B>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426633868"><B>FARMACOCINÉTICA</B></A><B>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426633869"><B>Biodisponibilidade</B></A><B>]</P>
</B><P><HR></P>
<B><I><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426633864">ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO DE DROGAS</A></A></A></A></A> </P>
</B></I></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Os eventos não farmacológicos que ocorrem após a administração de uma droga estão descritos neste item. Uma droga é absorvida para a corrente sangüínea, distribuída através do organismo e, a seguir, é eliminada por meio de sua transformação em outro composto ou de sua excreção. Esses eventos são importantes no que diz respeito à ação farmacológica de uma droga, uma vez que determinam a quantidade da mesma que chega ao local de ação e duração do efeito.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543335"><A NAME="_Toc426633865">Propriedade das Moléculas Orgânicas</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">O movimento de uma droga através do organismo é determinado por sua <B>polaridade </B>e características <B>iônicas.</B> A ionização de muitas drogas é o resultado de reações ácido-básicas dos compostos orgânicos. Um ácido orgânico é um eletrólito fraco que pode se ionizar dando um íon hidrogênio e a base conjugada:</P>
<B><P ALIGN="CENTER">CH<SUB>3</SUB><FONT FACE="Symbol">�</FONT>COOH <FONT FACE="Symbol">�</FONT> CH<SUB>3</SUB><FONT FACE="Symbol">�</FONT><SUB> </SUB>COO<SUP>- </SUP>+ H<SUP>+</P>
</B></SUP><P ALIGN="JUSTIFY">Analogamente, uma base orgânica é um eletrólito fraco que se ioniza ao aceitar um próton:</P>
<B><P ALIGN="CENTER">CH<SUB>3</SUB><FONT FACE="Symbol">�</FONT>NH<SUB>2</SUB> <FONT FACE="Symbol">�</FONT> CH<SUB>3</SUB><FONT FACE="Symbol">�</FONT>NH<SUB>2</SUB><SUP>+</SUP> + OH<SUP>-</P>
</B></SUP><P ALIGN="JUSTIFY">Quando compostos orgânicos são ionizados, tornam-se mais hidrossolúveis e, por esta razão, muitas drogas são administradas nas suas formas de sal ionizadas. Por exemplo, o <B>ácido acetilsalicílico (I)</B> é geralmente administrado na sua forma de sal sódico, e a <B>difenidramina (II)</B>, uma base orgânica, é administrada na forma de cloridrato. Nas formas neutras ou não-ionizadas, essas bases ou ácidos orgânicos são mais solúveis em lipídeos ou material gorduroso, isto é, elas são <B>lipofílicas.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A <B>polaridade</B> de uma molécula orgânica é a medida de sua capacidade de dissolver-se em água, e sendo determinada pelo número de grupos polares (por exemplo <B>OH, NH<SUB>2</SUB>, COOH)</B> que contém. Um composto como o <B>inositol (III) </B>seria muito mais polar que o <B>ciclohexanol (IV)</B>. A polaridade de uma molécula também determina a sua partição entre dois solventes imissíveis. Assim, a relação da concentração em equilíbrio <B>(C) </B>do composto <B>inositol</B> em um sistema de duas fases, constituído por um solvente orgânico e água, será menor do que a relação correspondente do composto <B>ciclohexanol</B>, isto é:</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp5.gif" WIDTH=168 HEIGHT=75></P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A polaridade de um eletrólito fraco é maior no estado ionizado, e esta é a base de sua solubilidade maior em um sistema aquoso e reduzida na maioria dos solventes orgânicos e lipídicos. A passagem de um eletrólito fraco de um sistema aquoso para um oleoso é máxima quando o eletrólito estiver em sua forma neutra.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426543336"><A NAME="_Toc426633866">A Penetração de Membranas</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Movimento de uma molécula da droga através do organismo depende de sua capacidade de passa através das membranas que separam os diferentes compartimentos de tecidos. Há vários mecanismos através dos quais ocorre esta passagem e o mais comum é a <B>difusão passiva</B>. Na difusão passiva, a droga passa através da membrana dissolvendo-se nela e atravessando-a numa velocidade proporcional ao gradiente de concentração ao longo da direção de difusão. Para dissolver-se na membrana que é de caráter lipídico, a droga precisa ser lipossolúvel. Assim sendo, compostos neutros ou não-polares como, por exemplo, os anestésicos voláteis, difundem-se através das membranas muito mais facilmente que os compostos polares, como o <B>decametônio.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	</B>Compostos polares, como o açúcar e os aminoácidos, que são substratos fisiológicos, penetram nas membranas por um processo mediado por carregador, no qual o composto combina-se com um sítio específico da superfície externa da membrana celular e forma um complexo que atravessa a mesma. O complexo é instável na parte interna da membrana e, assim, o material transportado é liberado e o carregador fica livre para voltar e ligar-se a outra molécula que será transportada. Há diferentes tipos de transportes mediados por carregadores (ou <B>carreadores</B>), transportes estes baseados no tipo de energia envolvida. Em alguns casos, o transporte é feito por <B>difusão facilitada</B>, em que a força de propulsão é o gradiente de concentração através da membrana. Em outros processos, o movimento opõe-se a um gradiente termodinâmico, sendo necessário energia para manter o transporte. Este segundo processo é chamado de <B>transporte ativo.</B> As drogas que entram nas células por mecanismos de carregadores são geralmente semelhantes aos substratos normais dos mesmos quanto à estrutura química e, assim, ligam-se a estes carregadores.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Outras substâncias polares de baixo peso molecular, isto é, a <B>água</B>, o <B>álcool etílico </B>e a <B>uréia</B>, penetram nas membranas através dos poros ou fendas da camada bimolecular de lipídeos. A absorção de compostos de alto peso molecular, tais como as proteínas e os agregados moleculares, é feita por <B>pinocitose</B>, na qual a célula toda envolve o material.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426543337"><A NAME="_Toc426633867">Absorção, Distribuição e Excreção de Drogas</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">As drogas são geralmente introduzidas no organismo em locais distantes do seu sítio de ação e, a não ser que sejam administradas intravenosamente, elas precisam entrar na circulação. Esse processo é chamado <B>absorção</B>. Dois fatores importantes que afetam a velocidade de absorção são o <B>pH</B> do local de absorção e a via escolhida para sua administração.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">O efeito do pH</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Quando há uma diferença substancial do pH entre o sítio de absorção e o sangue, como aquela existente no estômago e o sangue, a velocidade de absorção de eletrólitos fracos é marcadamente alterada. Por exemplo, o conteúdo gástrico é bastante ácido (<B>pH ~ 1</B>), e assim o grau de ionização de ácidos e bases no estômago será acentuadamente diferente daquele do plasma (<B>pH 7,4</B>). Se um eletrólito fraco for introduzido em qualquer um dos lados da membrana, ele irá difundir-se através da mesma na sua forma neutra ou não-polar e atingirá o equilíbrio, ou a velocidade com a qual a droga mover-se-á de um compartimento a outro, dependerá da concentração da forma difusível. Assim, condições que favorecem a forma neutra da droga aumentarão a absorção e vice-versa.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O estômago e o plasma podem ser considerados como dois compartimentos separados por uma membrana que pode ser atravessada somente pela forma neutra ou não-polar da droga. Em equilíbrio, a concentração da forma neutra ou livremente permeável do ácido será igual, mas, como a forma iônica não atravessa a membrana, irão se estabelecer dois equilíbrios separados em cada um dos dois lados da membrana. No plasma, a concentração relativa de moléculas e íons, calculada pela equação de <B>Henderson-Hasselbach</B>, é: </P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp11.GIF" WIDTH=348 HEIGHT=137></P>
<P ALIGN="JUSTIFY">a concentração de ânion <B>carboxilato </B>é 250 vezes maior do que a do <B>ácido livre.</B> Na grande acidez do estômago, a forma neutra predomina, e resulta uma relação de concentração de <B>1/10.000</B>. A razão de concentração do plasma é dada pela proporção da quantidade total de ácido em cada um dos compartimentos, que é <B>251:1,001</B> a favor do plasma. A relação de concentração <B>plasma/estômago</B> é <B>1:2,5 X 10<SUP>6</SUP>. </B>Assim, os compostos básicos estão mais concentrados no estômago devido à sua elevada acidez. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O equilíbrio descrito acima, é raramente alcançado, devido ao estado dinâmico desses compartimentos. O aspecto importante dessa descrição é o papel da ionização na velocidade de absorção. Quando uma droga como o <B>ácido salicílico </B>é introduzida no estômago, sua velocidade de absorção é proporcional à concentração da forma não-ionizada, a qual, neste caso, é de <B>99,999%</B> do total presente no estômago. Essencialmente, o total da droga está presente na forma difusível. Em contraste, haverá somente <B>0,00000148%</B> de uma base como a <B>anfetamina</B>, com um <B>pK<SUB>a</SUB> </B>de <B>9,83</B> no estômago, na forma molecular ou difusível. Segue-se que se a mesma quantidade das duas drogas for introduzida no estômago, a velocidade de absorção do ácido fraco será substancialmente maior. O <B>pH</B> intestinal é estimado em <B>5,3</B> e, nesse meio, a velocidade de absorção da anfetamina será aumentada em cem vezes.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Vias de administração de drogas.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Uma droga pode ser introduzida no organismo como um gás, em solução, como uma suspensão, ou como um sólido. Nos dois últimos estados, a velocidade com que a droga é dissolvida ou extraída nos <B>fluidos biológicos</B> é um fator significativo na velocidade de absorção. Algumas drogas, como por exemplo os hormônios, são dadas em forma de suspensão oleosa para diminuir sua velocidade de absorção. O papel da velocidade de dissolução das drogas sólidas na sua absorção é explicado com freqüência, pelo grande número de membranas. Em algumas formas de liberação lenta, a droga é incorporada a substâncias de dissolução vagarosa. A velocidade de absorção torna-se dependente da dissolução da substância incorporadora, que é, em geral, de um material semelhante à cera.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A vascularização do local de administração e a superfície da área de absorção também influenciam a velocidade de absorção. As drogas são absorvidas mais rapidamente em áreas ricamente vascularizadas, como por exemplo, os pulmões, do que em regiões subcutâneas. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As vias de administração de drogas usadas para efeitos sistêmicos podem ser divididas em dois grandes grupos, <B>oral</B>, ou <B>"per-ós"</B> (no trato gastrintestinal), ou <B>parenteral,</B> em que é evitado o trato gastrintestinal por meio de injeção ou por introdução nos pulmões. A via oral é a mais comum na prática clínica, pois é a mais apropriada para a auto-administração.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As mucosas ca cavidade oral têm um epitélio fino e são ricamente vascularizadas. Isto contribui para uma rápida absorção, e as drogas são prescritas para administração sublingual e bucal. Uma vantagem dessas vias de administração é que, uma vez absorvida, a droga passa para a circulação geral sem antes passar pelo fígado. Quando absorvida a partir do estômago ou dos intestinos, a droga passa através do sistema portal hepático antes de entrar na circulação geral. Visto que o fígado é o local de maior metabolização de drogas, uma quantidade substancial da droga pode ser metabolizada. Drogas neutras ou ácidas são absorvidas rapidamente no estômago. A mucosa gástrica dispõe de um vasto suprimento sangüíneo, e , em conseqüência de suas inúmeras dobras, de uma grande área de superfície. O pH baixo impede a absorção significativa de drogas básicas; elas são absorvidas mais efetivamente da cavidade oral (pH ~6,0) ou do intestino (pH ~ 5,0).</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O papel fisiológico do intestino é absorver produtos finais da digestão de alimentos. A grande área de superfície, a rica vascularização, o pH praticamente neutro, o tempo gasto nos intestinos, tudo favorece a absorção. As drogas também podem ser administradas via <B>retal.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Quando uma droga é administrada parenteralmente, ela pode ser introduzida diretamente na circulação, intra-arterial ou intravenosamente (IV), em regiões subcutâneas (SC) ou em músculos (IM). A administração intravenosa tem a vantagem da velocidade, precisão e completa absorção. Entretanto, injeções IV podem causar efeitos cardiovasculares adversos, tais como a hipotensão e irregularidades cardíacas, e, por essa razão, em geral são feitas vagarosamente. Problemas adicionais que resultam da injeção intramuscular e da conseqüente concentração elevada que ela promove no plasma incluem reações anafilactóides, que são em geral mais severas devido à rápida e intensa reação antígeno-anticorpo, e efeitos no SNC, como por exemplo, a estimulação após a procaína.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A absorção de drogas de regiões subcutâneas e intramusculares depende da vascularização local do tecido e da capacidade da droga em penetrar nas membranas dos capilares. Essa via de administração é importante especialmente para drogas como a insulina e algumas penicilinas que são metabolizadas no trato gastrintestinal. A absorção de regiões intramusculares e subcutâneas é geralmente rápida. Modificações do estado físico das drogas são usadas para diminuir a velocidade de absorção nessas regiões. Por exemplo, pílulas que contêm esteróides são implantadas subcutaneamente, e drogas em veículos oleosos são administrados por injeção IM profunda para formar um depósito. Uma abordagem mais farmacológica é injetar a droga com uma pequena quantidade de epinefrina, um vaso constritor que reduz o fluxo sangüíneo no local da administração.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Outras técnicas usadas para obter efeitos locais de drogas.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A infusão direta intra-arterial é usada para se administrar agentes antineoplásicos no local da área afetada. Esses compostos têm um baixo <B>índice terapêutico</B> e não podem ser administrados sistemicamente em doses que irão afetar seletivamente o tecido maligno. Os efeitos locais de anti-histamínicos, antibióticos e antiinflamatórios são obtidos por administração direta na área desejada. Um resumo das vias de administração de drogas é dado na tabela abaixo:</P>
<TABLE BORDER CELLSPACING=1 CELLPADDING=9 WIDTH=774>
<TR><TD WIDTH="50%" VALIGN="TOP">
<P><B><I>Para efeitos locais</B></I></TD>
<TD WIDTH="50%" VALIGN="TOP">
<B><I><P ALIGN="RIGHT">Para efeitos sistêmicos</B></I></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="50%" VALIGN="TOP">
<P ALIGN="JUSTIFY">Tópico</TD>
<TD WIDTH="50%" VALIGN="TOP">
<P ALIGN="RIGHT">IV</TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="50%" VALIGN="TOP">
<P ALIGN="JUSTIFY">Oral</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">- (para compostos ativos no trato gastrintestinal)</TD>
<TD WIDTH="50%" VALIGN="TOP">
<P ALIGN="RIGHT">Subcutaneamente</P>
<P ALIGN="RIGHT">Intradérmica</TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="50%" VALIGN="TOP">
<P ALIGN="JUSTIFY">Técnicas de injeção direta</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">- (em tecidos específicos ou em artérias que suprem os tecidos específicos)</TD>
<TD WIDTH="50%" VALIGN="TOP">
<P ALIGN="RIGHT">Retal</P>
<P ALIGN="RIGHT">Inalação</TD>
</TR>
</TABLE>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Distribuição.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Quando uma droga é absorvida para a circulação, é distribuída para todos os órgãos, inclusive aqueles que não são importantes para sua ação farmacológica ou terapêutica. A droga pode estar ligada reversivelmente a seu sítio de ação, a proteínas plasmáticas e a tecidos que não estão envolvidos em sua ação primária. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">São três os fatores mais importantes que controlam a entre da droga em um órgão e sua retenção: o fluxo sangüíneo ou taxa de perfusão, a facilidade de penetração do órgão e um mecanismo especial de retenção da droga pelo tecido. A grande variação na taxa de perfusão para os diferentes órgãos é vista na próxima tabela, sendo que o rim e o pulmão são os tecidos mais perfundidos. Os tecidos altamente perfundidos tendem a acumular mais drogas porque têm maior oportunidade de equilibrar-se com o plasma.</P>
<TABLE BORDER CELLSPACING=1 CELLPADDING=9 WIDTH=774>
<TR><TD WIDTH="36%" VALIGN="TOP">
<P><B><I>Órgão </B></I></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><I><P ALIGN="CENTER">%de débito</P>
<P ALIGN="CENTER">cardíaco</B></I></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><I><P ALIGN="CENTER">% de peso</P>
<P ALIGN="CENTER">corporal</B></I></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><I><P ALIGN="CENTER">índice de <U>perfusão</P>
</U><P ALIGN="CENTER">(ml.min<SUP>-1</SUP>100g tecido<SUP>-1</SUP>)</B></I></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="36%" VALIGN="TOP">
<B><P>Pulmões</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">100</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">1,5</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">400</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="36%" VALIGN="TOP">
<B><P>Rins</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">20</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">0,5</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">350</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="36%" VALIGN="TOP">
<B><P>Fígado</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">24</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">2,8</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">85</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="36%" VALIGN="TOP">
<B><P>Coração</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">4</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">0,5</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">84</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="36%" VALIGN="TOP">
<B><P>Cérebro</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">12</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">2,0</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">55</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="36%" VALIGN="TOP">
<B><P>Músculos</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">23</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">40,0</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">5</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="36%" VALIGN="TOP">
<B><P>Pele</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">6</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">10,0</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">5</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="36%" VALIGN="TOP">
<B><P>Tecido adiposo</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">10</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">19,0</B></TD>
<TD WIDTH="21%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">3</B></TD>
</TR>
</TABLE>
<P ALIGN="JUSTIFY">Essa barreira evita ou restringe a entrada e saída de moléculas polares. Assim, moléculas permanentemente carregadas como a <B>metilatropina</B> não penetram no cérebro, enquanto que compostos lipossolúveis como a <B>petidina </B>(ou <B>meperidina</B>) e a <B>clorpromazina</B> são encontrados numa relação cérebro/plasma aproximadamente igual àquela relativa dos pulmões. Por essa razão, muitas drogas que têm efeito no SNC são compostos não-polares e lipofílicos, enquanto que aquelas cuja ação é primariamente periférica, são geralmente polares ou carregadas. Por exemplo, a <B>metilatropina</B> é usada como anticolinérgico periférico, enquanto que seu análogo não-quaternário tem sido usado no tratamento da doença de Parkinson porque pode penetrar no cérebro e exercer ação anticolinérgica central.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A barreira hemato-cerebral impede, também, a entrada passiva de substratos fisiológicos polares, como os açúcares e os aminoácidos. Esses substratos devem penetrar no cérebro através de um sistema de transporte mediado por carregador. Um desses sistemas de transporte é utilizado no tratamento do parkinsonismo. Pode-se conseguir uma melhora dessa doença através de um aumento da <B>dopamina </B>(diidroxifeniletilamina) no cérebro. Entretanto, a dopamina não atravessa a barreira hemato-cerebral e, portanto, sua administração não produzirá efeitos nos níveis cerebrais da dopamina. A solução terapêutica é administrar a <B>L-Dopa</B> (diidroxifenilalanina), um aminoácido que penetra no cérebro devido à existência de um carregador, e que, sob a ação de uma descarboxilase presente no cérebro, transforma-se em dopamina.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">A Barreira Placentária.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Na gravidez, a circulação materna é separada da fetal por várias camadas de tecidos fetais na placenta, o que resulta numa barreira que restringe a difusão passiva de compostos entre a circulação materna e fetal. As substâncias que penetram na barreira placentária, semelhantes àquelas que penetram no SNC, são compostos lipofílicos não-polares. Assim, poder-se-ia esperar que anestésicos usados em obstetrícia também atingissem o feto. Felizmente, porém, decorre um certo intervalo de tempo para que o equilíbrio entre as duas circulações se estabeleça e, assim, os altos níveis iniciais de depressão do SNC encontrados no sangue materno não são imediatamente alcançados no feto, e uma mão sob a ação de anestesia dará à luz uma criança forte. Entretanto, se a anestesia for prolongada por uma hora ou mais, e se drogas de ação prolongada como a <B>petidina</B> tiverem oportunidade de equilibrar-se, pode ocorrer depressão no neonato. O significado prático desses achados é de que a proteção do feto, em ralação às drogas dadas à mãe, é temporária, e depende da velocidade de equilíbrio entre os dois sistemas circulatórios. Essa velocidade de equilíbrio depende das propriedades físico-químicas da droga; por exemplo, compostos altamente lipofílicos, como o <B>tiopental</B>, podem alcançar níveis farmacologicamente efetivos no plasma fetal 7 minutos depois de serem administradas à mãe.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Ligação com uma proteína plasmática.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">As proteínas plasmáticas afetam a distribuição de algumas drogas através da formação de complexos droga-proteína reversíveis. As drogas que são conjugadas comportam-se como macromoléculas e, portanto, não se equilibram com outros tecidos e nem interagem com seu sítio de ação. O complexo não é filtrado pelos glomérulos, nem é metabolizado pelo fígado e, assim, a sua taxa de eliminação do organismo é reduzida. A albumina é a proteína plasmática mais freqüentemente envolvida nesta interação, mas as globulinas também podem participar da mesma. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A ligação de drogas e outras moléculas menores às proteínas plasmáticas é um fenômeno reversível que, em alguns casos, tem uma afinidade extremamente grande. O complexo droga-proteína funciona como um depósito do organismo e, à medida que a droga livre é eliminada do plasma, uma quantidade equivalente de droga que se ligou a proteínas plasmáticas é dissociada. Certos hormônios como a <B>cortisona </B>e a <B>tiroxina </B>também se ligam a globulinas específicas do plasma e, assim, níveis muito baixos de hormônios livres no plasma são mantidos como um suprimento facilmente disponível. As drogas que se ligam a proteínas plasmáticas são geralmente compostos lipossolúveis com peso molecular moderado; muitas delas ligam-se à albumina num mesmo sítio. Quando mais de uma dessas drogas é introduzida no plasma, ocorre uma competição por sítios de ligação, e a quantidade final de droga livre aumenta. Quando isto ocorre, resulta num aumento da resposta farmacológica de cada droga. Talvez o exemplo mais comum seja a interação entre a bilirrubina, um metabólito tóxico do heme, e as sulfonamidas.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Tecido Adiposo.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Embora o tecido adiposo tenha grande afinidade por drogas lipofílicas, ele é muito pouco perfundido e, portanto, a velocidade com a qual se equilibra com a droga no plasma é muito baixa. Uma vez acumulado na gordura, esse tecido age como um reservatório do qual a droga é liberada lentamente para a circulação. Os inseticidas <B>organoclorados</B>, como o <B>DDT</B>, são compostos altamente lipofílicos, aos quais os indivíduos ficam expostos por longos períodos de tempo. O composto é acumulado lentamente na gordura, e a relação tecido/plasma de 306:1 tem sido encontrada em autópsias. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Volume de Distribuição.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Uma estimativa quantitativa da localização de uma droga nos tecidos pode ser obtida através do seu volume de distribuição. O volume de distribuição (<B>V<SUB>d</B></SUB>) de uma droga é o volume no qual ela deveria dissolver-se para dar a concentração plasmática obtida se não houvesse eliminação. É, pois, um número hipotético, sendo calculado através da dose total dada (<B>Q</B>) e da concentração plasmática inicial extrapolada (<B>C<SUB>o</B></SUB>).</P>
<P ALIGN="CENTER"> </P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp6.gif" WIDTH=206 HEIGHT=56></P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A concentração plasmática (<B>SS </B>ou <B>Stead State</B>) inicial extrapolada é obtida experimentalmente de gráficos com concentração do plasma em oposição ao tempo. Quando o nível plasmático da droga cai segundo uma reação cinética de primeira ordem [log (C) versus tempo é uma linha reta], (<B>C<SUB>o</B></SUB>) pode ser prontamente extrapolado. Torna-se evidente, pela equação acima, que quanto mais baixa for a concentração plasmática, maior será o volume de distribuição.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A albumina marcada é retida no volume plasmático, enquanto que o manitol só entra no espaço extra-celular. O volume de distribuição da água marcada é uma medida da água total do organismo. Os volumes de distribuição das drogas apresentadas podem ser comparados com aqueles dos compostos de referência. Assim, o decametônio está restrito ao espaço extra-celular, enquanto a clorpromazina está localizada em tecidos diferentes, de maneira que resulta uma baixa concentração plasmática.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O volume de distribuição de uma droga varia entre indivíduos, bem como com os estados patológicos, de maneira que uma determinada dose pode apresentar grande variação na concentração plasmática em pacientes diferentes. Essas diferenças podem resultar numa grande variação da resposta a uma determinada dose. Em estudos com o antidepressivo tricíclico, a <B>nortriptilina</B>, os pesquisadores encontraram uma diferença de 10 vezes mais no nível plasmático da droga, em um grupo de 25 pacientes aos quais foi dada a mesma dose, e onde a doença presumivelmente não alterava o volume de distribuição. Os resultados terapêuticos também foram variáveis, mas correlacionados com os volumes plasmáticos; níveis baixos não apresentavam efeito e níveis altos eram suficientes para causar efeitos adversos. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Estados patológicos também podem alterar o volume de distribuição. Quando foi estudada a farmacocinética da <B>lidocaína</B>, um agente antiarrítmico, em pacientes com insuficiência cardíaca, observou-se um decréscimo significativo no volume de distribuição, em comparação com pacientes com outros problemas cardiovasculares. O resultado desse volume de distribuição mais baixo seria uma concentração plasmática maior, o que levaria a uma alta incidência de efeitos colaterais da lidocaína em pacientes com insuficiência cardíaca. Pensa-se que essa alteração no volume de distribuição é causada por um decréscimo da taxa de perfusão, resultante da insuficiência cardíaca.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Excreção</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Excreção Renal.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A via mais importante de excreção de drogas é através dos rins, na urina. A urina é formada do plasma por processos de filtração glomerular, absorção e excreção que ocorrem no néfron. A filtração é um processo físico no qual o sangue é fracionado de acordo com o tamanho molecular de seus componentes. Muitas drogas têm <B>peso molecular</B> menor que 500 e, assim, são prontamente filtradas, a menos que estejam ligadas a proteínas plasmáticas. O filtrado glomerular sofre influência de mecanismos processados nos túbulos proximal e distal, mecanismos estes que envolvem remoção do filtrado de substâncias fisiologicamente úteis, como íons inorgânicos, açúcares, , aminoácidos e água. No túbulo proximal, a glicose, os aminoácidos e os íons sódio são eliminados por um sistema de transporte mediado por carregador. Íons cloreto são absorvidos passivamente, a fim de manter a neutralidade elétrica, e a água é absorvida para a manutenção da isotonicidade da urina. A parede do túbulo proximal também segrega substâncias para a ultrafiltração dos capilares peritubulares. Entre essas substâncias incluem-se os ânions orgânicos, como por exemplo os salicilatos e as penicilinas, e os cátions como o amônio quaternário dos anticolinérgicos. O sangue nos capilares peritubulares tem ampla oportunidade para equilibrar-se com o filtrado glomerular e, assim, os compostos não-polares podem mover-se livremente.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Como o ultrafiltrado ou a urina procedem da alça de Henle, onde a água e os íons sódio são reabsorvidos, o conteúdo torna-se mais concentrado naqueles componentes que não são reabsorvidos por sistemas de transporte. A reabsorção da água corresponde a 99% daquela que foi filtrada e, assim sendo, a concentração da droga na urina aumenta substancialmente à medida que ela procedo do néfron. Isto provoca um gradiente de concentração da droga entre o plasma e a urina que é favorável à última. Se a droga atravessar facilmente a barreira que separa os dois fluidos, ela difundir-se-á de volta para o plasma ao longo do seu gradiente de concentração. Os compostos lipofílicos são exclusivamente reabsorvidos por esse mecanismo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Quando uma droga é um eletrólito fraco, sua reabsorção é afetada pelo pH da urina, da mesma forma que diferenças de pH controlam gradientes de concentração entre o estômago e o plasma. A excreção de uma droga está favorecida numa urina alcalina. O pH da urina pode ser ácido ou alcalino, dependendo da dieta e da droga utilizada no tratamento. Por exemplo, doses grandes de ácido ascórbico diminuem o pH da urina, enquanto que a ingestão de <B>bicarbonato</B> o aumenta. Esse efeito é utilizado no tratamento de uma superdose de barbitúricos. A excreção de barbitúricos, ácidos fracos com pK<SUB>a</SUB> de cerca de 7,0, é facilitada pela administração de bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">A Excreção Biliar.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">O fígado segrega cerca de 0,5 a 1 litro de bile diariamente. Níveis significativos de compostos orgânicos estão presentes neste fluido. Muitas substâncias presentes na bile são reabsorvidas no intestino delgado, mas certos compostos altamente polares não o são, e sua excreção é feita pelas fezes. Há três classes de substâncias presentes na bile: íons orgânicos e sucrose presentes em concentrações iguais às do plasma, proteínas e fosfolipídios presentes em níveis mais baixos do que aqueles do plasma e compostos orgânicos, com peso molecular de cerca de 400, compostos estes que estão presentes na bile numa concentração de 10-100 vezes maior que aquela do plasma. A maioria das drogas excretadas através da bile estão incluídas nesta última categoria. Essas drogas geralmente contêm grandes radicais hidrocarbonetos com um grupo funcional polar, e freqüentemente são drogas ou seus metabólitos conjugados.</P>
<UL>
<P ALIGN="JUSTIFY"><LI>Os compostos do terceiro grupo são concentrados na bile por processos de transporte: parecem existir no fígado carregadores distintos para os ânions, cátions e glicosídios. Esses sistemas são responsáveis pela excreção biliar de certas drogas como os barbitúricos, antimuscarínicos quaternários e os glicosídios cardioativos. Conjugados de outras drogas como os fenotiazínicos, a morfina e os esteróides, também são excretados em quantidades significativas pela bile, uma vez que esses compostos polares não são reabsorvidos imediatamente através dos intestinos.</LI></P>
<P ALIGN="JUSTIFY"><LI>Outras vias de excreção de menor importância incluem a respiração, a saliva, o suor e o leite. A excreção de drogas para os fluidos depende muito da difusão passiva e, no caso de eletrólitos fracos, da diferença de pH entre o plasma e a secreção. A excreção de drogas pelo leite torna-se um aspecto importante a ser considerado no caso de mães que amamentem, uma vez que a criança pode receber as drogas tomadas pela mãe. Anestésicos voláteis e outros compostos de baixo peso molecular que aparecem pela degradação de drogas, podem ser eliminados através dos pulmões.</LI></P></UL>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543338"><A NAME="_Toc426633868">FARMACOCINÉTICA</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">O nível da droga em qualquer tecido está num estado de fluxo constante. A droga movimenta-se de um compartimento a outro via plasma, sendo simultaneamente eliminada do organismo por metabolismo ou excreção. A relação quantitativa entre esses processos e a farmacocinética da droga, determina sua dosagem e controla o seu tempo de ação. No caso de drogas que agem reversivelmente, a concentração de uma droga no seu sítio de ação é proporcional à sua concentração sob a forma livre no plasma. Quando o nível plasmático da forma livre diminui, a resposta da droga também deve diminuir. Embora existam algumas drogas de ação não-reversível, a maioria age reversivelmente, e existe uma proporcionalidade entre o nível plasmático da droga e sua concentração no sítio de ação. O declínio inicial do nível plasmático reflete a rápida distribuição, a entrada nos tecidos e a taxa relativamente constante de eliminação. Logo que o plasma e os tecidos entram em equilíbrio, o declínio diminui. A inclinação reflete mais a eliminação por excreção e/ou metabolização em que há transformação em outro composto. Quando a droga é administrada oralmente, a taxa de absorção torna-se um fator significante de limitação do processo, e um aumento lento do nível plasmático é visto juntamente com um declínio mais vagaroso. O ponto mais alto do nível plasmático também é o menor.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Essas curvas podem ser usadas para a obtenção do volume de distribuição e outras constantes farmacocinéticas relevantes por técnicas de computação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Mesmo sem análises sofisticadas, dados de níveis plasmáticos versus tempo são úteis para a compreensão da farmacocinética das drogas, podendo-se obter alguns parâmetros. Por exemplo, a fase de distribuição inicial pode ser ignorada até aproximadamente uma hora após a administração IV. Depois desse tempo, a curva de decaimento do plasma reflete a eliminação e aproxima-se de um processo de 1<SUP>a</SUP> ordem. Isto significa que a curva de decaimento do plasma, colocada em gráfico de <B>log C</B> do plasma versus tempo, é uma reta. A extrapolação dessa linha de volta ao tempo zero dá uma valor da concentração plasmática através da qual pode ser calculado o volume de distribuição aparente.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Outro parâmetro farmacocinético que pode ser obtido desse gráfico é a <B>meia-vida</B> plasmática, o tempo necessário para a concentração plasmática cair pela metade. A <B>meia-vida</B> é uma constante para todos os processos de 1<SUP>a </SUP>ordem, e pode ser usada em farmacocinética para predizer o tempo de ação de uma droga e determinar a seqüência ideal de dosagem necessária para manter níveis terapêuticos da droga.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O objetivo desse regime é manter os níveis plasmáticos da droga numa faixa terapêutica. Porém, quando um dos parâmetros que afetam essa curva é alterado, os níveis plasmáticos podem ser marcadamente afetados. Se, por exemplo, a taxa de eliminação for diminuída em 50%, por insuficiência renal, ou inibição do metabolismo, os níveis plasmáticos atingem uma faixa tóxica. Além disto, uma vez que estes também são uma função do volume de distribuição, uma alteração nesse parâmetro, também alterará os níveis plasmáticos. As drogas são geralmente usadas regimes terapêuticos que duram vários dias. O objetivo deste plano de administração é obter um estado de equilíbrio do nível plasmático da droga que não seja tóxico nem farmacologicamente ineficaz.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os parâmetros farmacocinéticos podem ser usados para calcular o equilíbrio do nível plasmático (<B>C</B>) após administração prolongada, com o auxílio da equação:</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp7.gif" WIDTH=91 HEIGHT=56></P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> onde <B>D = <I>dose,</I> F = <I>fração da dose absorvida, </I>V<SUB>d</SUB> = <I>volume de distribuição, </I>K = <I>velocidade constante de eliminação <IMG SRC="imagens/fcomp12.GIF" WIDTH=71 HEIGHT=36></I>e T </B>é o <B><I>intervalo<SUP> </SUP>da dosagem.</P>
</B></I><P ALIGN="JUSTIFY">Uma droga administrada numa dose total de 50mg, três vezes ao dia, quando <B>F = 1, V<SUB>d</SUB> = 50, K = 0,11 </B>dias e <B>T = 0,333</B> dias, terá no equilíbrio, uma constante plasmática de:</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp8.GIF" WIDTH=270 HEIGHT=54></P>
<P ALIGN="JUSTIFY">dessa equação se pode tirar que a concentração de equilíbrio de uma droga administrada repetidamente depende de sua absorção, da maneira como o tamanho do paciente reflete no volume de distribuição e de sua meia-vida, a qual pode refletir diferenças individuais no metabolismo. Assim, a administração de uma droga através de um mesmo regime de doses múltiplas a pessoas diferentes poderá resultar em níveis de equilíbrio plasmático bastante variáveis. Não será surpreendente se, nessas condições, a droga for ineficaz para uns e tóxica para outros. Esse problema aparece com a administração de <B>gentamicina</B> e <B>digitoxina</B>, já que estas drogas têm uma faixa terapêutica muito estreita. A técnica comum é administrar uma "carga" inicial ou doses altas para conseguir-se rapidamente o efeito desejado. As doses subsequentes, de manutenção, dependem do grau de plenitude com que o objetivo foi alcançado, mas elas são geralmente muito menores. Essas doses subsequentes devem ser administradas em intervalos tais que os níveis plasmáticos máximos e mínimos não estejam nem acima do tóxico e nem abaixo do eficaz.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426543339"><A NAME="_Toc426633869">Biodisponibilidade</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Biodisponibilidade é a fração biodisponível, ou seja, é a fração pronta para ser utilizada pelo organismo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Quando um fármaco entra no organismo, ele pode ficar em duas formas: a - livre ou 100% biodisponível; ou b - ligado à proteínas plasmáticas. A grande maioria dos medicamentos possui as duas formas de biodisponibilidade, apresentando, geralmente, uma fração livre, que é aproveitada imediatamente pelo organismo, e uma fração ligada às proteínas plasmáticas que serve de reserva, sendo liberada à medida em que a fração livre é consumida e sua concentração começa a cair. A utilidade de se conhecer a biodisponibilidade de um fármaco reside principalmente no fato de, quando se administra dois medicamentos diferentes, saber se existe a possibilidade de um deslocar a ligação do outro das proteínas plasmáticas produzindo uma overdose, como por exemplo no caso da administração conjunta de um anticoagulante oral como a <B>cumarina</B> (Marcoumar<FONT FACE="Symbol">Ò</FONT> ), juntamente com um antiinflamatório do tipo da <B>oxifenilbutazona </B>(Butazona<FONT FACE="Symbol">Ò</FONT> ), sendo que esta vai se ligar às proteínas plasmáticas, liberando a cumarina e provocando uma hemorragia intensa e severa por overdose ou acúmulo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	<B>Classificação da biodisponibilidade.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">a - Sistêmica: </B>quando o fármaco se distribui por todo o organismo. Tem que cair no plasma. Ex. antibióticos anestésicos gerais etc.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">b - Biofásico: </B>quando o fármaco atinge um determinado local<B> </B>ou região. Por isso é dito <B>biofásica</B> em vez de <B>bifásica</B>, por que vem de <B>fase</B> ou <B>local</B>. Ex. anestésicos locais.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">c - Ocusert: </B>a nível de mucosa local. Ex. colírios num determinado olho.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Bioequivalência Comparativa.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A mesma dose de um fármaco em indivíduos diferentes apresentam equivalências diferentes ou efeitos diferentes.</P></BODY>
</HTML>