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<TITLE>FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGIA</TITLE>
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<P><A NAME="_Toc390797740"><A NAME="_Toc396752000"><A NAME="_Toc426543329"><HR></P>
<B><P ALIGN="CENTER">[</B><A HREF="#_Toc426633501"><B>FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGIA</B></A><B>]</P>
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<B><I><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426633501">FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGIA.</A></A></A></A></P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc390797741"><A NAME="_Toc396752001"><A NAME="_Toc426543330"><A NAME="_Toc426633502">PRINCÍPIOS GERAIS</A></A></A></A></P>
</B></FONT><P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc390797742"><A NAME="_Toc396752002"><A NAME="_Toc426543331"><A NAME="_Toc426633503">Atividade Seletiva</A></A></A></A></P>
</B></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A <B>Farmacologia</B> pode ser definida como o estudo da atividade biológica de substâncias químicas na matéria viva. Uma substância tem <B>atividade biológica</B> quando, em pequenas doses, inicia alterações celulares e subcelulares; é seletiva quando a resposta ocorre em algumas células e não em outras. A <B>Farmacologia</B> estuda a natureza dessas alterações seletivas, a sistematização das respostas das substâncias química que as causam, assim como o mecanismo pelo qual essas alterações foram efetuadas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Muitas substâncias possuem atividade seletiva de valor no tratamento de doenças. Rigorosamente falando, estas substâncias são chamadas <B>drogas</B>, ou seu uso faz parte da terapêutica.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Hoje, a necessidade de novos compostos com atividade seletiva, úteis no combate às doenças, ainda é um incentivo mais forte às pesquisas. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc390797743"><A NAME="_Toc396752003"><A NAME="_Toc426543332"><A NAME="_Toc426633504">Interação Droga-receptor.</A></A></A></A></P>
</B></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Uma vez que as drogas ou substâncias seletivamente ativas agem sobre algumas células e não sobre outras, elas devem exercer seus efeitos em algum sítio ou sistema específico, o qual está relacionado exclusivamente com a resposta. Esse componente celular é denominado <B>receptor </B>e pode ser definido como o sítio onde a droga se liga para exercer sua ação seletiva.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc390797744"><A NAME="_Toc396752004"><A NAME="_Toc426543333"><A NAME="_Toc426633505">Ligação Droga-receptor.</A></A></A></A></P>
</B></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">As forças que comandam a interação entre átomos e moléculas também comandam as interações entre drogas e seus receptores. Foram descritos quatro tipos de ligações, os quais são discutidos abaixo, na ordem crescente de sua força, incidência decrescente na interação e, provavelmente, importância decrescente na determinação da atividade biológica seletiva. Presume-se que o receptor seja comparativamente estável na forma e que somente a alteração na estrutura da droga afetará sua seletividade e potência. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Forças de Van Der Waals. </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">São forças de ligação fracas e muito freqüentes. Elas estabelecem-se entre quaisquer átomos que se encontrem muito próximos uns dos outros. A força de atração dessas ligações é inversamente proporcional à sétima potência da distância que separa os átomos ou moléculas. Quando a droga e seu receptor podem entre em contato muito próximo, estas forças tornam-se altamente significativas. Quanto maior e mais específica for a molécula, maior será a contribuição dessas forças. Elas são o principal fator que justifica o fato das drogas reagirem ou ligarem-se a um sítio e não a outro.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Pontes de Hidrogênio. </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Na superfície das moléculas, muitos átomos de hidrogênio possuem carga positiva parcial e podem formar pontes com cargas negativas de átomos de oxigênio ou nitrogênio. Uma vez que essas pontes agem a grandes distâncias, a aproximação não é tão importante para que elas ocorram. Essas ligações, juntamente com as forças de <B>Van Der Waals</B>, representam a base da maioria das interações droga-receptor.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Ligações Iônicas.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Estas ligações formam-se entre íons de cargas opostas, como por exemplo, a acetilcolina e o cloreto. Sua importância pode ser vista claramente com agentes bloqueadores neuromusculares, tais como a <B><I>d-</I>tubocurarina</B>. Essas ligações agem numa velocidade muito grande. Essas ligações dissociam-se reversivelmente à temperatura corporal.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Ligações Covalentes.</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Estas ligações são formadas quando um mesmo par de elétrons é compartilhado por átomos adjacentes, e são responsáveis pela coesão de moléculas orgânicas. As ligações covalentes são comuns em farmacologia. Devido à sua força e dificuldade de reversão ou clivagem, as drogas com essas ligações apresentam um efeito prolongado. A <B>cloroquina</B>, a <B>dibenzilina </B>e os <B>anticolinesterásicos </B>e <B>organofosforados</B> formam essas ligações. Tais compostos tendem a uma grande toxicidade. </P><DIR>
<DIR>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Receptores e Aceptores.</P></DIR>
</DIR>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Algumas moléculas biológicas, ligam-se a drogas específicas, provavelmente devido às suas características estéricas e físico-químicas peculiares. Devido à sua localização e ao papel celular, a perturbação que resulta dessa ligação induz alterações na atividade celular. Essas moléculas são os <B>receptores.</B> A força de ligação relativa à presença ou ausência dessas moléculas nas células, a importância e o papel dessas moléculas na função especial das células, formam, em grande parte, a base da ação biológica seletiva. O estudo desses fatores, de extrema dificuldade e complexidade, é de fundamental importância na farmacologia.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os receptores opõem-se aos chamados <B>aceptores</B>, que são sítios quiescentes do organismo aos quais as drogas se ligam. As ligações devem ser semelhantes às dos receptores, mas não desencadeiam nenhuma atividade biológica seletiva. Daí os nomes alternativos dos aceptores -<B>"receptores quiescentes" </B>ou <B>"sítios de perda".</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Algumas drogas reagem com receptores que não estão distribuídos uniformemente sobre a superfície da célula, mas agregam-se em pequenas áreas da membrana celular. Talvez o melhor exemplo desse caso seja a <B><I>d-</I>tubocurarina</B>, que exerce o seu efeito na junção sináptica entre o nervo motor e o músculo voluntário, e reage com receptores limitados à região da placa terminal da célula muscular. Essa região representa 0,01-1,0% da superfície celular. Se a quantidade efetiva da droga na placa terminal fosse distribuída uniformemente numa única camada de moléculas sobre a área especializada, ela cobriria apenas 1% de sua superfície. Portanto, a <B><I>d-</I>tubocurarina</B> paralisa o músculo voluntário por sua reação com receptores restritos a 0,0001-0,01% da superfície celular. Somente uma fração muito pequena da <B><I>d-</I>tubocurarina</B> injetada no animal é realmente responsável por sua ação biológica seletiva. A maior parte da droga permanece nos fluidos do organismo, e uma fração considerável reage com proteínas plasmáticas e aceptores do tecido conectivo ou de outros tecidos. Em conseqüência, os sítios onde as drogas se ligam não são necessariamente sítios de ação farmacológica.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Relação Estrutura-Atividade</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Drogas que exercem atividades biológicas específicas idênticas ou semelhantes apresentam estruturas físico-químicas semelhantes. Um estudo das aminas simpatomiméticas, relaxantes musculares e agentes muscarínicos ilustra claramente este princípio. Entretanto, uma pequena mudança na estrutura química pode, muitas vezes, resultar numa perda ou redução marcante da atividade específica. Por exemplo, a <B><I>l-</I>norepinefrina</B> e a <B><I>d-</I>norepinefrina</B> são idênticas, exceto que uma é imagem especular da outra. Contudo, a forma levógira é 50 vezes mais ativa do que seu isômero.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Essas considerações levam à conclusão de que os denominadores comuns para a atividade seletiva entre um determinado grupo de drogas são ditados pelas características químicas e físicas do receptor.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O termo <B>afinidade</B> é usado para descrever a propensão da droga em se ligar a determinado sítio receptor, e a <B>atividade intrínseca </B>define sua habilidade de iniciar a atividade biológica como resultado dessa ligação. Devido à complexidade do processo de ligação, a droga pode possuir afinidade, isto é, ligar-se ao sítio receptor e, contudo não desencadear a atividade específica, isto é, não possuir atividade intrínseca. Entretanto, isto é o mesmo que ligar-se a um receptor, visto que outras drogas podem ter afinidade pelo mesmo receptor, ser intrinsecamente ativas e, ainda, ser inativas com um aceptor. É necessário um estudo mais prolongado da relação entre a estrutura da droga e a atividade específica para revelar a natureza e as características do sítio receptor.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Nosso conhecimento acerca de receptores está inteiramente baseado em inferências e, em muitos casos, sua localização e natureza são totalmente desconhecidas. Muitas pesquisas estão sendo feitas atualmente para se isolar receptores. Os receptores para os anticolinesterásicos e inibidores da monoamino-oxidase ou estão localizados em enzimas, ou então são enzimas. Muitas drogas agem sobre os mesmos receptores através dos quais substâncias fisiologicamente importantes, como os neurotransmissores, exercem seus efeitos. Entretanto, muitas outras drogas possuem pouca semelhança com constituintes celulares conhecidos, e a existência de receptores para essas drogas deve ser fortuita.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Pesquisas bioquímicas têm elaborado muitas das séries de reações químicas cíclicas e seqüenciais que precedem um determinado evento celular final, seja ele uma alteração metabólica, uma redução de proteínas contráteis ou mitose. Em um grande número de exemplos, o local preciso da influência da droga nessas cadeias de reações é conhecido, como no caso da penicilina.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Antagonismo de Drogas.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A atividade seletiva de muitas drogas pode ser especificamente bloqueada ou antagonizada por outros agentes. Por exemplo, uma droga como a <B><I>d-</I>tubocurarina,</B> que antagoniza o efeito da acetilcolina na placa terminal do músculo esquelético, não antagoniza na mesma dose os outros efeitos da acetilcolina, assim como os da <B>histamina, serotonina </B>ou <B>epinefrina</B>. Freqüentemente, o antagonismo entre uma droga (agonista) e seu bloqueador específico (antagonista) ocorre no mesmo receptor. Esta interação é conhecida como <B>antagonismo farmacológico.</B> Pode-se considerar que esses bloqueadores específicos possuem grande afinidade pelo receptor, mas pequena ou nenhuma atividade intrínseca. Eles freqüentemente apresentam semelhança estrutural com seus agonistas. Muitas moléculas dos bloqueadores são maiores do que as moléculas das drogas que eles antagonizam. Podemos dizer que eles reagem com os receptores em virtude das características que tem em comum com seus agonistas, mas, devido ao seu tamanho maior, eles impedem o acesso das moléculas do agonista ao receptor. Estudos quantitativos têm demonstrado que moléculas de agonistas e antagonistas que parecem não ter influência direta uma sobre as outras obedecem a leis físico-químicas, quando competem pelo mesmo receptor.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Dose e Potência.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Mesmo quando é feita uma tentativa de seleção de um grupo, a fim de homogeneizá-lo, ocorrem variações individuais. Quando um grupo não-selecionado de indivíduos é estudado, como é o caso da prática farmacológica, a variação nos efeitos da droga é consideravelmente maior. Assim, a dose adequada para um não é apropriada para outro.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">É certo concluir que os fatores que governam a afinidade e a atividade intrínseca de um agonista com relação ao mesmo tipo de receptor, em cada indivíduo, apresentam uma variação de propriedades. Alguns receptores interagem mais rapidamente com a molécula relativamente ativa do que outros e, assim sendo, reagem com o agonista numa concentração baixa. Se isto ocorre, quanto maior a dose dada, maior será a concentração da droga na região dos receptores, maior o número de interações droga-receptor, e maior o efeito farmacológico. Uma relação dose ou concentração e efeito constitui um atributo da ação da droga invariavelmente observado na prática, exceto em situações incomuns quando é administrada uma dose que produz o efeito máximo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Duas drogas quimicamente semelhantes, e que apresentam a mesma atividade seletiva, provavelmente agem sobre uma mesma população de receptores. Se uma delas for efetiva numa concentração molar mais baixa do que a outra, ela é considerada mais potente. Se todos os fatores que influenciam a concentração da droga na região do receptor (por exemplo: absorção, distribuição, penetração, ligações e metabolismo) não forem os responsáveis por essa diferença na potência, esta diferença deve ser descrita como a afinidade relativa das duas drogas pelo mesmo grupo de receptores. O termo potência é freqüentemente usado para expressar outras idéias. Por exemplo, se uma droga produz um efeito máximo maior que o de outra, sem levar-se em consideração a dose usada, diz-se que ela é muito mais potente. Seria mais correto dizer que uma droga pode causar um maior efeito específico. Por outro lado, algumas drogas são consideradas de potências semelhantes se, quando usadas nas doses recomendadas, causam efeitos semelhantes. Nessas circunstâncias, seria melhor considerar as doses terapeuticamente equivalentes.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As drogas de grande potência não são necessariamente as de maior valor terapêutico. O melhor critério para determinar o valor relativo das drogas que causam o mesmo efeito é a seletividade. Obviamente, uma droga de baixa potência e alta seletividade é mais desejável do que uma de alta potência e baixa seletividade. Esse conceito de seletividade é facilmente medido com objetividade em animais de experimentação, mas dificilmente medido no homem. Ele depende da relação entre a dose que produz o efeito desejado e a dose que causa um efeito adverso. Os meios usados para medir a seletividade no homem variam de acordo com cada classe de drogas, e constituem um dos problemas mais importantes da <B>Farmacologia Clínica.</B> Freqüentemente, esses meios são referidos como <B>índice terapêutico.</B> Esse índice varia consideravelmente de uma droga para outra. É extremamente alto no caso do antibiótico penicilina, tido como uma droga eficaz em paciente que não sejam hipersensíveis a ele, e é baixo no caso de digitálicos, uma droga indispensável no tratamento de doenças cardíacas, embora deva ser usada com cuidado.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Acessibilidade.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A atividade seletiva pode resultar da acessibilidade de determinada droga e alguns receptores e não a outros. Geralmente, ela é o resultado de uma difusão através de barreiras. Por exemplo, certos antibióticos usados para esterilizar o trato gastrintestinal, parecem ser específicos para esse efeito, porque quando tomados por via oral não são absorvidos. A mesma droga administrada por via sistêmica não apresenta tal especificidade. Outras drogas que apresentam efeitos intensos no <B>sistema nervoso periférico</B>, mas não no <B>central</B>, têm sua passagem para o <B>sistema nervoso central</B> impedida pela <B>barreira hemato-cerebral.</B> Sob certas condições experimentais, quando as mesmas drogas são testadas na ausência dessa barreira, seus efeitos no SNC tornam-se evidentes. Muitas barreiras como o plasmalema e as membranas lisossômica e mitocondrial, podem existir entre o espaço extra-celular e os sítios dos receptores farmacológicos. Algumas características moleculares, como a lipossolubilidade, o tamanho da molécula e a estabilidade biológica influenciam a habilidade da droga de encontrar seu destino farmacológico. O acesso a algumas células ou partes da célula torna-se possível, algumas vezes, graças à existência de sistemas especiais de transporte de moléculas.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Aspectos Quantitativos da Ação de Drogas.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A relação dose-efeito é de fundamental importância em farmacologia. No animal inteiro, embora a relação dose-efeito pareça simples, ela pode ser fortuita, já que a alteração induzida pela droga é influenciada por uma série de fatores. Por exemplo, quando a epinefrina é injetada intravenosamente, as alterações na tensão arterial são uma resultante do efeito da droga em uma série de tecidos, incluindo o coração e os vasos sangüíneos, alguns dos quais levam a um aumento e outros a uma queda da tensão arterial. O efeito mensurável é influenciado pela distribuição da droga nos vários compartimentos do organismo, sua estocagem temporária em alguns sítios, seu metabolismo e excreção e, ainda, pela atividade dos reflexos homeostáticos. Assim, é improvável que qualquer relação determinada experimentalmente no animal inteiro, tenha um valor fundamental.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os farmacólogos freqüentemente usam preparações isoladas de tecidos <I>in vitro<B> </B></I>para determinar os efeitos básicos das drogas. Esses tecidos, embora isolados do organismo, podem ser mantidos em condições satisfatórias por algum tempo. Nesta circunstâncias, a relação entre dose e efeito é provavelmente significativa, embora alguns fatores possam gerar complicações. Quando a resposta é coloca em gráfico em oposição à dose ou <B>log</B> da dose, a curva é típica, quase simétrica em forma de <B><U>S.</B></U> Muitos aspectos dessa curva são importantes, podendo-se detectar a dose <B>limiar</B>. Embora seja difícil de ser definida, uma vez que a habilidade de medir alterações da dose limiar varia com as circunstâncias e possivelmente com o observador, são comuns experiências em que uma certa quantidade da droga precisa ser administrada antes do aparecimento de seu efeito. A magnitude do efeito de uma droga não aumenta indefinidamente. Há uma dose, a dose <B>máxima</B>, a qual promove uma resposta máxima. Aqui, outra vez, a precisão com que esta dose pode ser determinada não é muito grande. Em oposição, a dose da droga que produz metade da resposta ou efeito máximo pode ser determinada experimentalmente com alguma segurança. É a <B>dose efetiva<SUB>50</B></SUB> <B>(DE<SUB>50</SUB>)</B> e constitui uma medida da potência da droga. Finalmente, a inclinação da curva dose-resposta fornece uma indicação da relação à qual o efeito variará com a dose.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A forma da curva dose-resposta é semelhante àquela obtida quando a porcentagem de um grupo grande de animais que apresenta um efeito específico da mesma é colocada em gráfico, em oposição à dose da droga necessária para produzir esse efeito. Neste último caso, a variação é <B>quantal</B> (tudo ou nada), e a forma da curva reflete a variação na sensibilidade de uma população de animais. Pode ser demonstrado, por analogia, que a curva dose-resposta obtida de experimentos em tecidos isolados reflete a variação na sensibilidade de células isoladas que respondem à droga de forma tudo ou nada. Essa população de células tem uma distribuição de sensibilidade <B>gaussiana.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Muitas experimentações forma aventadas para a forma geral da curva dose-resposta de drogas. Diz-se que uma molécula da droga reage com um receptor e que a magnitude da resposta está relacionada com o número de interações droga-receptor. Se a distribuição da sensibilidade de receptores a uma droga for normal, isto é, <B>gaussiana</B>, então a curva dose-resposta pode ser considerada como uma curva gaussiana normal integrada. É uma curva simétrica em forma de <B><U>S</B></U>. Sem dúvida, muitas relações derivadas experimentalmente podem ser representadas de forma adequada através desta curva.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">A. J. Clarke </B>(1885-1941) foi o primeiro a aplicar a <B>lei da ação das massas</B> na relação dose-resposta de uma droga. Se a droga <B>D</B> combina com um receptor <B>R</B>, a resposta será proporcional ao número de complexos <B>DR</P>
</B><P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp4.gif" WIDTH=229 HEIGHT=49></P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY"> </B>produzidos, onde <B><I>k<SUB>1</B></I></SUB> , <B><I>k<SUB>2</B></I></SUB> e <B><I>k<SUB>3</B></I></SUB> são constantes de velocidade .</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A relação esperada, derivada dessa função, é uma hipérbole, a qual também representa adequadamente muitos dados biológicos obtidos através de experimentos. Apenas em seus extremos esta curva difere significativamente da integral da curva de <B>Gauss</B> sendo nesse caso que as medidas farmacológicas não são precisas. Essa relação é semelhante àquela vista na clássica cinética da <B>Michaelis-Menten,</B> que descreve a velocidade de reação de uma enzima em relação à concentração do substrato.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Antagonismo Competitivo.</B> Um antagonismo farmacológico pode ocasionar uma variedade de efeitos na curva dose-resposta. Se o antagonista reagir reversivelmente com o mesmo receptor do agonista, ele competirá pela ocupação do mesmo receptor. Sua eficácia relativa dependeria de sua afinidade com o receptor e de sua concentração. Um antagonista farmacológico que age desta forma deslocaria a curva dose-resposta para a direita, sem alterar a sua forma, inclinação, ou resposta máxima. Esse antagonismo ou bloqueio é dito <B>competitivo</B> ou <B>reversível.</B> Embora a resposta a uma dose determinada do agonista seja reduzida ou bloqueada por um antagonista, uma dose maior do agonista pode reverter esse bloqueio e ser eficaz. </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Antagonismo Não-competitivo. </B>Se um antagonista estabelecer uma ligação mais estável com seu receptor, não sendo deslocado por alta concentração do agonista, a curva dose-resposta será deslocada para a direita, e tanto a inclinação como na resposta máxima decrescerão. Esse bloqueio é considerado <B>não-competitivo</B> ou <B>não-reversível.</P>
</B><P>Um antagonista que tem esse tipo de comportamento não atua necessariamente sobre o mesmo receptor que o agonista. Por exemplo, ele pode atuar em algum ponto entre a ativação do receptor e o evento final responsável pela resposta do efetor. Em muitos efeitos de drogas, há uma série de reações em cadeia entre o receptor e a resposta. Estas reações representam sítios possíveis de ação da droga. Se um agonista e um antagonista reagirem com o mesmo receptor, devem ser determinados em diferentes tipos de experimentos.</P></BODY>
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