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<TITLE>NEUROFISIOLOGIA DA TRANSMISS�O NERVOSA</TITLE>
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<P><A NAME="_Toc371097019"><A NAME="_Toc390797751"><A NAME="_Toc396752011"><A NAME="_Toc434852787"><HR></P>
<B><FONT SIZE=2><P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079404"><B><FONT SIZE=2>NEUROFISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO NERVOSA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079405"><B><FONT SIZE=2>NEUROQUÍMICA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P>[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079406"><B><FONT SIZE=2>Ciclo de Krebs</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc441079407"><B><FONT SIZE=2>Beta-Oxidação</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc441079408"><B><FONT SIZE=2>Degradação de Carboidratos</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc441079409"><B><FONT SIZE=2>Degradação de Proteínas</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc441079410"><B><FONT SIZE=2>Síntese do Colesterol</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079411"><B><FONT SIZE=2>TRANSMISSÃO ELETROTÔNICA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079412"><B><FONT SIZE=2>TRASMISSÃO QUÍMICA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079413"><B><FONT SIZE=2>Neurotransmissores</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc441079414"><B><FONT SIZE=2>Neuromoduladores</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc441079415"><B><FONT SIZE=2>Aceptores</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079416"><B><FONT SIZE=2>ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079417"><B><FONT SIZE=2>FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079418"><B><FONT SIZE=2>TRANSMISSÃO NEURO-HUMORAL</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079419"><B><FONT SIZE=2>EVENTOS PRINCIPAIS NA TRANSMISSÃO</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079420"><B><FONT SIZE=2>TRANSMISSÃO COLINÉRGICA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079421"><B><FONT SIZE=2>TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079422"><B><FONT SIZE=2>FARMACOLOGIA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079423"><B><FONT SIZE=2>Classificação Por Sítio de Ação</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc441079424"><B><FONT SIZE=2>Classificação Pelo Modo de Ação</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079425"><B><FONT SIZE=2>MECANISMOS DE TRANSMISSÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079426"><B><FONT SIZE=2>BIOSSÍNTESE</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079427"><B><FONT SIZE=2>ARMAZENAMENTO</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079428"><B><FONT SIZE=2>LIBERAÇÃO</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079429"><B><FONT SIZE=2>INTERAÇÃO COM O RECEPTOR</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079430"><B><FONT SIZE=2>TÉRMINO DA AÇÃO</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc441079431"><B><FONT SIZE=2>CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS PSICOTRÓPICAS</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
</B></FONT><P><HR></P>
<B><I><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc441079404">NEUROFISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO NERVOSA</A></A></A></A></A></P>
</B></I></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">O cérebro humano é a sede de toda a gênese dos comportamentos, das emoções, da decodificação de estímulos, da elaboração de respostas e da liberação dos estímulos elétricos responsáveis pelo funcionamento dos órgãos e sistemas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852788"><A NAME="_Toc441079405">NEUROQUÍMICA</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Funciona tal qual um gerador elétrico, transformando energia química retirada dos alimentos em energia elétrica.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852789"><A NAME="_Toc441079406">Ciclo de Krebs</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A energia química é obtida a partir da formação de ligações fosfatos de alta energia, o ATP ou adenosina trifosfato produzido pela reoxidação das desidrogenases anaeróbicas, o NADH+H<SUP>+</SUP> (reduzido) e aeróbica, o FADH<SUB>2</SUB> (reduzido) a NAD<SUP>+</SUP><B> </B>(oxidado), que foram reduzidos no ciclo dos ácidos tricarboxílicos (ou ciclo de KREBS). A reoxidação das desidrogenases se dá pela passagem das mesmas pelos complexos da cadeia respiratória, onde transferem dois prótons H<SUP>+</SUP> e dois elétrons ao oxigênio, formando a água.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A redução das desidrogenases é feita durante a degradação da Acetil-coenzima A no ciclo dos ácidos tricarboxílicos (ou de KREBS), da seguinte forma:</P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">1� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A Acetil-coenzima A reage com o oxaloacetato e mais uma molécula de água, catalisada pela enzima citrato sintetase, formando o ácido cítrico que é o ácido tricarboxílico e liberando a Coenzima A.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/KREBS1.GIF" WIDTH=469 HEIGHT=191></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">2� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Ocorre a conversão ácido cítrico em cis-aconitato pela formação de uma ligação dupla (pi) e a remoção de uma molécula de água. Esta reação é catalisada pela enzima aconitase, uma ferro-enzima que pode ser inibida pelo fluoroacetato. O cis-aconitato é hidratado e transformado em isocitrato, também pela enzima aconitase.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/KREBS2.GIF" WIDTH=415 HEIGHT=113></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">3� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Nesta etapa ocorre a redução da primeira desidrogenase, o NAD<SUP>+</SUP>, que vai retirar dois prótons H<SUP>+</SUP> do isocitrato transformando-o em oxalossuccinato, um intermediário metabólico que sofrerá, ainda, o efeito da desidrogenase, perdendo um CO<SUB>2</SUB> (dióxido de carbono) e convertendo-se em alfa-cetoglutarato.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs3.GIF" WIDTH=434 HEIGHT=119></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">5� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O alfa-cetoglutarato é convertido à succinil-coenzima A numa reação catalisada pelo complexo enzimático do alfa-cetoglutarato desidrogenase, onde sai mais um dióxido de carbono (CO<SUB>2</SUB>), entra uma coenzima A e reduz-se a segunda desidrogenase anaeróbica, NAD<SUP>+</SUP> à NADH+H<SUP>+</SUP>. Esta etapa pode ser inibida pelo arsenito.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs4.GIF" WIDTH=453 HEIGHT=115></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">6� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Pela ação da enzima succinato tiofuminase, o succinilcoenzima A se transforma em succinato, liberando a coenzima A e fosforilando um Guanosil-difosfato à Guanasil-trifosfato. O succinato sofre a ação da succinato-desidrogenase, formando o fumarato pela redução de uma desidrogenase aeróbica, o FAD<SUP>+</SUP> à FADH<SUB>2</SUB>. Esta etapa pode ser inibida pelo malonato. A enzima fumarase catalisa a adição de uma molécula de água ao fumarato convertendo-o a L-malato. O L-malato perde dois prótons H<SUP>+</SUP>, removidos pela terceira desidrogenase anaeróbica a se reduzir, o NAD, que transforma-se em NADH+H<SUP>+</SUP>, convertendo-se em oxaloacetato que novamente dá início ao ciclo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs6.GIF" WIDTH=545 HEIGHT=96></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">9� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As desidrogenases reduzidas seguem então para a cadeia respiratória onde serão reoxidadas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Veja abaixo as equações e equilíbrios do ciclo dos ácidos tricarboxílicos:</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs5.GIF" WIDTH=269 HEIGHT=19></P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs7.GIF" WIDTH=396 HEIGHT=30></P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs8.GIF" WIDTH=472 HEIGHT=30></P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs9.GIF" WIDTH=374 HEIGHT=19></P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs10.GIF" WIDTH=194 HEIGHT=18></P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs11.GIF" WIDTH=379 HEIGHT=22></P>
<P ALIGN="CENTER"> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O ciclo dos ácidos tricarboxílicos tem a seguinte equação genérica:</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/Krebs12.GIF" WIDTH=733 HEIGHT=30></P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A acetil-coenzima A provém dos alimentos, quer sejam eles constituídos de açúcares, gorduras ou proteínas que, através de reações específicas, todos eles darão o metabólito inicial do ciclo dos ácidos tricarboxílicos, a acetil-coenzima A ou acetil-CoA.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852790"><A NAME="_Toc441079407">Beta-Oxidação</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">No caso dos alimentos constituídos de gorduras, estes são degradados por um mecanismo denominado Beta-oxidação, composto de cinco etapas, ativação, 1� oxidação, hidratação; 2� oxidação e clivagem. Nesta última etapa o ácido graxo ativado é cortado entre o carbono alfa e o carbono beta (primeiro e segundo carbono) a contar da carbonila, por isso o nome de beta-oxidação, dando uma acetil-coenzima A e um acil-coenzima A, de acordo com o mecanismo:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">a) primeiramente, o ácido graxo é ativado, recebendo uma coenzima A, numa reação catalisada pela enzima acil-coenzima A sintetase; esta reação é endergônica pois requer energia, fornecida pela ruptura de uma ligação fosfato de alta energia de um ATP, num local entre a membrana externa e a interna da mitocôndria; após a ativação a acil-coenzima A deverá atravessar a membrana interna da mitocôndria e para isso entra em ação um mecanismo de transporte à base de carnitina que carrega a acil-coenzima A para o interior;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">b) uma vez no interior da mitocôndria a acil-coenzima A sofrerá a primeira oxidação, onde uma desidrogenase aeróbica, o FAD, removerá dois hidrogênios convertendo-se em FADH<SUB>2</SUB>; esta reação é catalisada pela enzima acil-coenzima A-desidrogenase; a acil-coenzima A transforma-se na delta 2-trans-enoil-coenzima A;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">c) após a primeira oxidação, a acil-coenzima A, agora delta 2-trans-enoil-coenzima A, será hidratada, ou seja, receberá uma molécula de água e se transformará na L(+)-3-Hidroxi-acil-coenzima A; esta reação é catalisada pela enzima delta 2-enoil-coenzima A-hidratase;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">d) em seguida a L(+)-3-Hidroxi-acil-coenzima A sofrerá nova oxidação, agora pela desidrogenase anaeróbica, o NAD que remove dois hidrogênios e converte-se em NADH+H<SUP>+</SUP>, transformando a L(+)-3-Hidroxi-acil-coenzima A em 3-cetoacil-coenzima A; esta etapa é catalisada pela enzima L(+)-3-Hidroxi-acil-coenzima A-desidrogenase; a estas alturas, tanto o FADH<SUB>2</SUB> produzido na primeira oxidação, quanto o HADH+H<SUP>+</SUP> reduzido na segunda, já percorreram a cadeia respiratória, sendo reoxidados e produzindo cinco ATP que, descontando-se o ATP gasto na ativação do ácido graxo, fornece um rendimento de quatro ATP;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">e) na última etapa da beta-oxidação, a 3-cetoacil-coenzima A receberá uma coenzima A que vai romper a ligação entre o carbono alfa e o beta, ligando-se a este último, liberando uma acetil-coenzima A, que entrará no ciclo dos ácidos tricarboxílicos e formando outra acil-coenzima A que repetirá todo o processo de beta oxidação; a entrada da segunda coenzima A e a ruptura da 3-cetoacil-coenzima A é catalisada pela enzima 3-cetoacil-tiolase.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852791"><A NAME="_Toc441079408">Degradação de Carboidratos</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Se o alimento ingerido for um açúcar, este será submetido também a reações catalisadas por enzimas até dar origem ao piruvato, que entra na mitocôndria e sofre aí outras reações que convertem-no em acetil-coenzima A.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O mecanismo de degradação de glicose à piruvato denomina-se glicólise e ocorre no citossol originando quatro ATP, dos quais dois são consumidos durante o processo, sobrando dois ATP de saldo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">No processo de glicólise reduz-se uma desidrogenase anaeróbica NAD<SUP>+</SUP> à NADH+H<SUP>+</SUP> que no final deverá ser reoxidada, e para isso reduz-se o piruvato à L(+)-lactato. O L-(+) lactato deposita-se e provoca as chamadas cãibras quando em excesso nos músculos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O processo desenvolve-se da seguinte forma:</P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">1� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Uma molécula de alfa-D-glicose é fosforilada, ou seja, recebe um grupamento fosfato oriundo de um ATP, que se degrada à ADP e converte-se em alfa-D-glicose-6-fosfato, numa reação catalisada pela enzima glucoquinase.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic1.GIF" WIDTH=491 HEIGHT=144></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">2� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A alda-D-glicose-6-fosfato sofre uma isomerização catalisada pela enzima fosfo-hexose-isomerase convertendo-se em D-frutose-6-fosfato.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic2.GIF" WIDTH=490 HEIGHT=144></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">3� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Nesta etapa ocorre a segunda fosforilação, agora na posição 1, catalisada pela enzima fosfofrutoquinase que degrada outro ATP à ADP, transferindo do oprimeiro o agrupamento fosfato à D-frutose-6-fosfato que se converte em D-frutose-1,6-bifosfato.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic3.GIF" WIDTH=538 HEIGHT=131></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">4� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Pela ação da enzima aldolase, a D-frutose-1,6-bifosfato se parte, se rompe, dando duas moléculas diferentes. Uma é a gliceraldeído-3-fosfato e a outra é diidroxiacetona-fosfato. Esta última se converterá em gliceraldeído-3-fosfato através de uma reação de isomerização catalisada pela enzima fosfotriose isomerase. Neste ponto, tem-se agora duas moléculas de três carbonos cada.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic4.GIF" WIDTH=450 HEIGHT=231></P>
<P ALIGN="CENTER"> </P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">5� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Cada gliceraldeído-3-fosfato receberá mais um grupo fosfato e fará uma reação de oxidação catalisada pela enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase que reduz a desidrogenase NAD<SUP>+</SUP> à NADH+H<SUP>+</SUP> e converte o gliceraldeído-3-fosfato à 1,3-bifosfoglicerato. Esta reação pode ser inibida pelo veneno iodoacetato.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic5.GIF" WIDTH=459 HEIGHT=266></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">6� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Agora a 1,3-bifosfoglicerato sofrerá a primeira desfosforilação catalisada pela enzima fosfogliceratoquinase que retira um grupo fosfato e transfere-o a um ADP originando um ATP e convertendo a 1,3-bifosfoglicerato em 3-fosfoglicerato.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic6.GIF" WIDTH=463 HEIGHT=117></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">7� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O 3-fosfoglicerato sofrerá outra isomerização catalisada pela enzima fosfoglicerato mutase que transfere o grupo fosfato de posição três para a posição dois, originando o 2-fosfoglicerato.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic7.GIF" WIDTH=365 HEIGHT=111></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">8� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O 2-fosfoglicerato perderá uma molécula de água catalisada pela enzima enolase, convertendo-se em fosfoenolpivurato. Esta etapa pode ser inibida pelo fluoreto.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic8.GIF" WIDTH=367 HEIGHT=111></P>
<B><U><P ALIGN="JUSTIFY">9� Etapa</B></U>:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O fosfoenolpiruvato sofrerá a segunda desfosforilação catalisada pela enzima piruvatoquinase que transfere o grupo fosfato do fosfoenolpiruvato a outro ADP, formando assim, mais um ATP e convertendo o fosfoenolpiruvato em enolpiruvato que é quimicamente instável e transforma-se espontaneamente em cetopiruvato, a forma estável que entra na mitocôndria.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic9.GIF" WIDTH=363 HEIGHT=127></P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Como foi reduzida uma coenzima NAD<SUP>+</SUP> à NADH+H<SUP>+</SUP>, esta precisa ser reoxidada e para isso, a coenzima transfere os hidrogênios para o piruvato convertendo-o à L(+)-lactato e ficando novamente oxidada e apta a prosseguir o ciclo, pois se não houver NAD<SUP>+</SUP> disponível, a glicólise se interrompe.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O piruvato reage com a tiamina-difosfato e entra na mitocôndria onde se desliga do complexo de lipoamida e sofre as seguintes reações:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">a) sofre uma descarboxilação, liberando gás carbônico (CO<SUB>2</SUB>), ficando agora com dois carbonos; </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">b) sofre uma oxidação;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">c) recebe uma coenzima A.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Após estas três reações, o piruvato se transforma em acetil-coenzima A e entra no ciclo dos ácidos tricarboxílicos.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/glic10.GIF" WIDTH=444 HEIGHT=107></P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852792"><A NAME="_Toc441079409">Degradação Proteínas</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">No caso de o alimento ser composto de proteínas, entra em ação o mecanismo denominado ciclo da uréia, que tem por objetivo converter alfa-aminoácidos em alfa-cetoácidos por meio de reações de transferência do grupamento amino, catalisado por enzimas denominadas transaminases da classe das transferases, da seguinte forma:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">a) se o indivíduo ingere um alimento protéico rico em aminoácido glutâmico, este sofre a ação da enzima glutamato transaminase e se converte em alfa-cetoglucarato, liberando um grupo amino que se converte em amônia pela reação da adição de um próton H<SUP>+</SUP>; o alfacetoglutarato é um dos metabólitos intermediários do ciclo dos ácidos tricarboxílicos e por isso o composto formado pela desaminação do glutamato entra diretamente no ciclo;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">b) se o sujeito ingerir proteínas ricas em alamina, esta sofre transferência do grupo amino catalisada pela enzima alamina-transaminase e se converte em piruvato que entra no ciclo dos ácidos tricarboxílicos;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">c) se a proteína contiver muito aminoácido fenilalanina, este é convertido primeiramente à tirosina devido a presença de seu radical aromático que deve ser desciclisado, pois no ciclo dos ácidos tricarboxílicos não existem metabólitos aromáticos; esta conversão é catalisada pela enzima fenilalaninahidroxilase; a tirosina é convertida à fumarato, acetoacetato e à gás carbônico pela ação da enzima tirosina transaminase.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Existe uma anomalia metabólica denominada fenilcetonúria que consta de retardo mental, apoplexia, psicose, eczema e odor semelhante a rato, determinada por uma falha, diminuição ou ausência de atividade da enzima fenilalanina hidroxilase que impossibilita o portador da anomalia de converter a fenilalanina a tirosina, fazendo, com isso, aparecer os catabólitos alternativos da fenilalanina que são o ácido fenilpirúvico, o ácido fenil-lático e o ácido fenilacético, este último é conjugado no fígado com a glutamina e excretado na urina como um conjugado, o fenilacetilglutamina. É a presença do fenilpiruvato na urina que dá dá a designação de fenilcetonúria.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Este ciclo é chamado de ciclo da uréia, porque a desaminação dos aminoácidos produz amônia e como esta é muito tóxica para o sistema nervoso central, além de ser insolúvel, deve ser obrigatoriamente convertida a um metabólito altamente solúvel e atóxico e isto é conseguido pela reação de duas moléculas de amônia com uma de gás carbônico que formam a uréia, esta secretada facilmente.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Grande parte dos aminoácidos são desaminados e convertidos à piruvato que sofre descarboxilações e forma acetil-coenzima A. Alguns dão diretamente metabólitos intermediários do ciclo dos ácidos tricarboxílicos.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852793"><A NAME="_Toc441079410">Síntese do Colesterol</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Quando existe excesso de acetil-coenzima A na mitocôndria, esta não entra no ciclo dos ácidos tricarboxílicos, mas é transportada para fora da organela e será carboxilada podendo dar, ou ácidos graxos de reserva pela ação do complexo multienzimático do ácido graxo sintetase, ou formar o polêmico e controvertido "colesterol" que já concedeu 19 prêmios NOBEL à pesquisadores.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os neurônios não sintetizam ácido graxo por não possuírem o complexo multienzimático, mas produzem o colesterol que lançam na corrente sangüínea.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O colesterol é sintetizado partindo-se da acetil-coenzima A que converte-se à acetoacetil-coenzima A pela condensação de outra molécula de acetil-coenzima e pela saída de uma coenzima A numa reação catalisada pela enzima tiolase.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O acetoacetil-coenzima A reage agora com outra acetil-coenzima A, com uma molécula de água e perde outra molécula de coenzima A, formando a 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A (HMG-CoA), em reação catalisada pela HMG-CoA-Sintetase.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A sofre uma redução recebendo quatro prótons H<SUP>+</SUP> e perdendo outra coenzima A, dando o mevalonato. Esta reação é catalisada pela enzima HMG-CoA-Redutase que reoxida dois NADPH+H<SUP>+ </SUP>à NADP<SUP>+</SUP>.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O mevalonato sofre uma descarboxilação e uma desidratação simultânea, formando o isopreno. Estas duas reações são produzidas por duas enzimas que atuam sincronicamente, a MEVALONATO DESCARBOXILASE e a MEVALONATO HIDROLIASE ou ISOPRENASE.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O isopreno se liga a outras cinco moléculas de isopreno para formar o ESQUALENO, numa reação de ligação catalisada pela enzima ISOPRENO LIGASE ou ESQUALENO SINTETASE.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Em seguida o esqualeno sofre uma reação de epoxidação catalisada pela enzima esqualeno epoxidase, formando o óxido de esqualeno.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O óxido de esqualeno ciclisa-se, pela ação da enzima oxido-esqualeno lanosterol ciclase, formando o lanosterol, que por sua vez sofre descarboxilações sucessivas até formar o colesterol.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O colesterol da forma como ele é sintetizado não tem função alguma e se ficar circulando na corrente sangüínea poderá se depositar na parede de veias e artérias diminuindo o calibre delas podendo trazer conseqüências graves. O colesterol é praticamente insolúvel em água e por isso não se solubiliza no plasma sangüíneo. Sua importância reside no fato de ser o precursor dos ácidos biliares e de outros hormônios esteróides como corticosteróides e hormônios sexuais, todos eles obtidos por descarboxilações e reações de óxido-redução do colesterol.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os processos e vias discutidas anteriormente, ocorrem em todas as células do corpo, mas nos neurônios predomina a glicólise como via preferencial de fonte de energia por ser mais simples e rápida que a beta-oxidação e que o ciclo da uréia, embora os neurônios também utilizem as outras vias em caso de privação de glicose, sendo devido a isso o aparecimento de vertigem e sonolência após longos períodos de privação de glicose e ainda, esta preferência pode explicar o mecanismo de dependência do álcool no alcoolismo, pois se os neurônios procuram vias mais rápidas para síntese de energia, eles podem simplesmente converter diretamente o etanol à acetil-coenzima A poupando a concorrência de várias enzimas e economizando alguns ATP.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Uma vez sintetizados os ATP, estes vão romper suas ligações fosfato liberando os elétrons que, juntamente com os elétrons deixados pelo movimento de sódio que entra e potássio que sai, formarão a corrente elétrica que será modulada em amplitude, freqüência e diferença de potencial conforme informações codificadas nos genes dos neurônios para atuar nas diferentes partes do cérebro, do corpo, nos órgãos, músculos; converter-se-á em emoções, tudo dirigido pelos "programas" codificados nos neurônios.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A corrente elétrica flui então pelo axônio em direção ao botão terminal onde existe um espaço microscópico pelo qual a corrente não pode atravessar livremente, denominado fenda sináptica.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Quando um potencial de ação (corrente elétrica ou influxo elétrico) atinge a porção terminal do axônio (botão terminal), ele pode ser transmitido de duas maneiras distintas ao neurônio seguinte, a TRANSMISSÃO ELETRÔNICA e a TRANSMISSÃO QUÍMICA.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852794"><A NAME="_Toc441079411">TRANSMISSÃO ELETROTÔNICA</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Quando o potencial chega ao botão terminal, ele se acumula neste e produz ondas eletromagnéticas que irão induzir à formação de um influxo igual na célula seguinte, tal qual um capacitor Ôhmico, o qual consiste de duas placas metálicas separadas por um espaço ou por um isolante. Sobre uma destas placas se deposita uma carga elétrica e esta induzirá o aparecimento de outra carga na outra placa descarregada eletricamente.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Este tipo de transmissão é comum e prevalece em várias áreas do sistema nervoso central.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852795"><A NAME="_Toc441079412">TRASMISSÃO QUÍMICA</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Quando um influxo elétrico atinge a porção terminal do axônio, entra em ação um mecanismo de Cálcio (Ca<SUP>++</SUP>) que faz as vesículas, contendo os neurotransmissores, se acolarem à membrana pré-sináptica e se abrirem, lançando dentro da fenda o seu conteúdo, ou seja, o neurotransmissor, o elemento responsável pela transmissão do impulso ao neurônio seguinte.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Uma vez liberado na fenda sináptica, o neurotransmissor poderá seguir quatro caminhos distintos a saber:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">a) ser recaptado pela terminação, ou seja, retornar à vesícula de onde foi lançado;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">b) ser inativado por alguma enzima: combinar-se com alguma enzima e formar um composto diferente e inativo quimicamente;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">c) fluir para fora da fenda sináptica e da terminação através do espaço intercelular;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">d) combinar-se com uma substância da terminação pós-sináptica (aceptor) e formar um complexo químico.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Através deste último caminho teremos a transmissão. Ao combinar-se com o aceptor, o neurotransmissor formará um complexo molecular, modificando a permeabilidade da membrana no neurônio que os recebeu, permitindo novamente a movimentação dos íons, iniciando assim a eletrogênese como vimos no início desta explanação.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852796"><A NAME="_Toc441079413">Neurotransmissores</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">São substâncias químicas de baixo peso molecular, presentes em todo sistema nervoso e tem como característica fundamental a peculiaridade de serem sensíveis a intervenções externas por meio de drogas ou substâncias naturais, potencializadoras ou redutoras, ou ainda, bloqueadoras de sua ação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Atualmente, conhecem-se aproximadamente quarenta mediadores químicos diferentes e divididos em vários grupos, os quais estudaremos a seguir.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O primeiro grupo é o da Acetilcolina, o primeiro a ser descoberto. É um éster de colina derivado do ácido acético e tem fórmula estrutural: (CH<SUB>3</SUB>)<SUB>3</SUB>N(OH)CH<SUB>2</SUB>CH<SUB>2</SUB>OCOCH<SUB>3</SUB>. Está presente em todos os tecidos orgânicos, nas sinapses onde faz efeito antagônico aos estímulos adrenérgicos, ou seja, onde a adrenalina e suas coligadas estimulam, a acetilcolina inibe e onde a adrenalina inibe, a acetilcolina excita.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Sua inativação se faz por retirada do radical acetil por hidrólise enzimática (acetilcolinesterase), produzindo a colina ou também por recaptação na membrana pré-sináptica. As sinapses que têm a acetilcolina como mediadora são ditas colinérgicas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">No segundo grupo temos as monoaminas: Adrenalina (1-alfa3,4-C<SUB>9</SUB>H<SUB>13</SUB>NO<SUB>9</SUB>); Nor-epinefrina (álcool, alfa-aminoacetil-3,4-diidroxibenzílico ou C<SUB>8</SUB>H<SUB>11</SUB>NO<SUB>9</SUB>); Dopamina (dihidroxifenilalanina-3-(3,4-dihidroxifenil)L-alanina ou C<SUB>9</SUB>H<SUB>11</SUB>NO<SUB>4</SUB>) e a Serotonina (5-hidroxitriptamina ou C<SUB>10</SUB>H<SUB>12</SUB>N<SUB>2</SUB>O). </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A Adrenalina, Nor-epinefrina e a Dopamina têm como precursor o aminoácido fenilalanina e estão presentes em todos os tecidos e órgãos inervados pelo sistema nervoso autônomo simpático e também no sistema nervoso central fazendo o papel de mediador, neurotransmissor, bloqueador (antagonista) ou desencadeador das reações do sistema agonista, as quais veremos no próximo capítulo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A Dopamina também está presente na massa cinzenta, na retina e em maior concentração no Lobo Límbico, pois desempenha importante papel na decodificação e elaboração de respostas emocionais, juntamente com a Serotonina, atuando também, em conjunto com a Histamina no ciclo sono-vigília.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A inativação destas monoaminas se faz pela recaptação ou pela oxidação com a Monoamino-oxidase (MAO).</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">No terceiro grupo temos os aminoácidos tais como o Ácido Glutâmico (C<SUB>5</SUB>H<SUB>9</SUB>NO<SUB>4</SUB>) que é importantíssimo na regulação do metabolismo cerebral e está profundamente ligado aos processos elementares da memorização e recordação de fatos, memória imediata, memória remota e na codificação das bases a serem inscritas pelo RNA<SUB>m</SUB> (ácido ribonucléico - mensageiro), responsável, segundo fortes indícios experimentais, pela formação, fixação e manutenção dos códigos de memória; Ácido Aspártico (C<SUB>4</SUB>H<SUB>8</SUB>N<SUB>2</SUB>O<SUB>3</SUB>), este faz a regulação dos estímulos motores emitidos pelo encéfalo, atuando também no sistema efetor, mantendo as fibras musculares em prontidão para efetuar as respostas emitidas e trazidas via neurônio aferente e também está envolvido em reações com o Ácido Lático para desfadigação muscular; Ácido Gama-aminobutírico (GABA) tão indispensável quando o Ácido Glutâmico nos processos de memorização e manutenção da neurofisiogênese cerebral; Glicina (NH<SUB>2</SUB>CH<SUB>2</SUB>COOH) e por último a Taurina (NH<SUB>2</SUB>CH<SUB>2</SUB>SO<U>3</U>H), sendo que estes últimos estão envolvidos na conservação dos sistemas formados pelos aminoácidos Glutâmico, Aspártico e GABA.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">No quarto grupo temos mediadores ou moduladores identificados no sistema nervoso central tais como a Histamina, substância responsável pelos processos alérgicos, sendo liberada pelos mastócitos e tem atuação relevante nos processos de sono e vigília; as Prostaglandinas que são ácidos graxos com cadeia de vinte átomos de carbono, responsáveis por processos dolorosos e contrações espásticas da musculatura lisa e estriada, com exceção da musculatura cardíaca; Bradicinina, produzida nas células e quando as mesmas são lesadas, lançam a Bradicinina nos espaços intercelulares, indo estas impressionar os receptores sensitivos dos nervos periféricos que captam a mensagem química e transformam-na em estímulos dolorosos que serão decodificados no giro pós-central, o centro de decodificação da sensibilidade dolorosa. A Prostaglandina antecede a liberação da Bradicinina no processo espasmódico, pois, quando a primeira elicia a contração, as células de miométrio liso liberam imediatamente a segunda.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Recentemente, foram descobertos elementos químicos que também atuam no sistema nervoso central a nível de sinapses nervosas fazendo a neurotransmissão sináptica, denominados Peptídeos. Estes possuem cadeias carbônicas de até oitenta ou mais átomos de carbono e de duas a trinta cadeias de aminoácidos em formação de cadeia e de peso molecular de até trinta mil.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Entre os Peptídeos mais importantes estão as Encefalinas e Endorfinas, morfinas naturais orgânicas produzidas pelo próprio cérebro e que fazem neurotransmissão sináptica, podendo até inibir estímulos dolorosos emitidos pela Bradicinina, dentro das fendas sinápticas e ainda pode se explicar a atuação da morfina vegetal no sistema nervoso por esta última assumir o papel das Encefalinas e das Endorfinas, ativando circuitos neuronais no lugar delas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Na base dos hemisférios cerebrais, mais especificamente, nos corpos estriados, encontramos neurotransmissores homólogos às Endorfinas e Encefalinas, principalmente, os homólogos a esta última, responsáveis pelo controle involuntário da motricidade, o que também pode explicar a ação da morfina.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Temos também a substância P que também está envolvida na transmissão dos estímulos dolorosos. Gastrina, emitida pelo estômago e que controla a acidez e a secreção gástrica ou ácida do estômago. A CCK ou Colecistoquinina, secretada pelo intestino e envolvida na estimulação da expulsão da bile na vesícula biliar, além de atuar no controle da dilatação dos vasos, estimulação da secreção pancreática e outras, em conjunção com o VIP ou Polipeptídeo Intestinal Vaso-ativo, sendo a primeira, conforme pesquisas de SNYDER, responsável pelo bloqueio da fome quando da saciação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Neste grupo podemos ainda incluir a Insulina que, além de ser responsável pelo metabolismo da glicose, também atua no sistema nervoso central e tem, segundo experimentos, implicações nos processos psicóticos, pois, se sabe que a insulina modula a secreção da Aldonina, esta última encontrada em grande concentração no centro límbico.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852797"><A NAME="_Toc441079414">Neuromoduladores</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Várias substâncias podem modificar a transmissão neuronal, mas a grande maioria não a efetua. Estas substâncias são chamadas, neste caso, de Neuromoduladores, podendo eles facilitar ou dificultar a passagem do estímulo neuronal de uma sinapse para a outra. Muitos desses elementos atuam em uma dada sinapse como Neurotransmissores e em outras como Neuromoduladores. Podemos citar aqui a Adrenalina, pois, em algumas sinapses ela faz a transmissão direta de informações, enquanto em outras ela apenas facilita a ação de outro Neurotransmissor, ou então dificulta.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852798"><A NAME="_Toc441079415">Aceptores</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Os Aceptores são substâncias químicas que reagem com os Neurotransmissores nas terminações pós-sinápticas e seu papel na transmissão neuronal é tão importante quanto o papel dos Neurotransmissores.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os Aceptores mais conhecidos são os colinérgicos, responsáveis pela combinação com a Acetilcolina, existindo dois tipos de Aceptores colinérgicos, os Muscarínicos e os Nicotínicos. Os Muscarínicos são aceptores excitatórios quando reagem com a Acetilcolina, enquanto os Nicotínicos exercem atividade inibitória ao aceptar o neurotransmissor.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A Nicotina secretada pelas terminações neuronais é homóloga à nicotina do tabaco e isto pode ser a chave básica para explicar o tabagismo, pois o cigarro de tabaco contém justamente uma nicotina homóloga à orgânica e quando o indivíduo fuma, aumenta a concentração desta, aumentando a captação da Acetilcolina e produzindo estados de relaxamento, de calma e de leveza e ao que nos parece, no mesmo tempo em que a nicotina do cigarro aumenta a captação do neurotransmissor, ela inibe a captação do mesmo pelo aceptor Muscarínico, sendo este antagonista na nicotina.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os Aceptores Muscarínicos estão presentes nas sinapses colinérgicas periféricas, simpáticas e parassimpáticas e em algumas áreas do sistema nervoso central, enquanto os nicotínicos estão presentes nas sinapses neuromusculares, nos gânglios simpáticos e parassimpáticos e também em várias regiões do sistema nervoso central.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os Aceptores Adrenérgicos são os compostos aos quais a Adrenalina e suas coligadas se combinam para desencadear a neurotransmissão adrenérgica. São dois os tipos básicos de aceptores adrenérgicos, Alfa e Beta, Os Aceptores Alfa são ativados em sinapses excitatórias, enquanto os Beta são ativados em sinapses inibidoras, com exceção do intestino, onde os dois estão concentrados em sinapses inibidoras e no coração os Aceptores Beta estão implicados na ativação por meio de mediadores simpáticos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os Aceptores Dopaminérgicos intermedeiam a Dopamina. Estão presentes em numerosas sinapses do sistema nervoso central e na retina. Uma peculiaridade acerca da Dopamina e seu Aceptor é o fato deles estarem envolvidos nos distúrbios psicóticos, segundo estudos em animais e, graças a isso, chega-se a hipótese clínica de que o neurotransmissor Dopamina e seu Aceptor estarem associados aos fenômenos que envolvem a psicose, podendo ser a causa básica do desencadeamento do processo por uma falha no mecanismo de combinação com o aceptor, ou por outro motivo ainda pouco elucidado.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os Aceptores dos outros neurotransmissores são muito ou quase totalmente desconhecidos e por isso não é possível descrevê-los neste estudo. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc396752012"><A NAME="_Toc434852799"><A NAME="_Toc441079416">ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO.</A></A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	O Sistema Nervoso Autônomo (visceral, vegetativo, automático) inerva praticamente todos os tecidos do corpo; o músculo voluntário é uma exceção notável.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	As fibras aferentes viscerais ou sensoriais são mais numerosas que as fibras motoras autônomas. Elas acompanham os nervos somáticos ou as várias ramificações do Sistema Nervoso Autônomo para o interior do eixo cerebrospinhal. Tais fibras conduzem sensações viscerais em geral e informações das áreas reflexógenas especializadas dos sistemas cardiovascular, respiratório e outros.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A integração da atividade autonômica ocorre em todos os níveis do eixo cerebrospinhal. Um estudo de pacientes com lesões na medula espinal alta indica que inúmeras alterações nos reflexos são mediadas ao nível espinal ou segmentar. A medula e a ponte contêm os chamados centros "vitais", importantes no controle dos sistemas respiratório e cardiovascular. A principal área de organização e de coordenação do Sistema Nervoso Autônomo é o hipotálamo. As funções simpáticas são controladas pelos núcleos posteriores e as parassimpáticas pelos núcleos intermediários e alguns anteriores. Os núcleos supra-óticos estão associados anatômica e funcionalmente ao lobo posterior da pituitátia. A integração das funções autonômicas com as somáticas motoras e sensoriais, tal como no caso de desfalecimento ao simples vislumbre de sangue, deve ocorrer nos centros superiores.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Embora a farmacologia desses centros de integração não seja descrita de forma sistemática, alguns dos efeitos mais importantes de inúmeras drogas devem-se a ações sobre eles; constituem exemplos a reserpina, os barbitúricos, a morfina e os digitálicos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	As fibras eferentes viscerais distribuem-se entre as duas divisões do Sistema Nervoso Autônomo. Essas divisões são distinguidas anatômica e funcionalmente. As fibras da divisão simpática emergem dos níveis tóraco-lombar da medula espinal, e as fibras da divisão parassimpática emergem da parte sacral da medula, em associação com certos nervos cranianos. Ambas as divisões podem ser apresentadas esquematicamente por dois neurônios dispostos em série. Os neurônios proximais (pré-ganglionares) originam-se nos componentes parassimpáticos dos núcleos de alguns nervos cranianos e da coluna (corno) cinzenta intermediolateral da medula espinal e fazem sinapse com os neurônios distais (pós-ganglionares) no gânglio.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A divisão simpática ou tóraco-lombar origina-se no segmento T<SUB>1</SUB> e alcança os segmentos L<SUB>2 </SUB>ou L<SUB>3</SUB> da medula espinal. As fibras caminham via ramos comunicantes brancos (fibras mielinizadas), e através dos nervos, para os gânglios, a maioria das quais são encontradas nas cadeias simpáticas e nos gânglios para vertebrais. As fibras pós-ganglionares são distribuídas às estruturas viscerais através dos plexos terminais e por nervos autonômicos específicos, e são distribuídas aos tecidos somáticos através dos ramos comunicantes cinzas (fibras não-mielinizadas) e dos nervos espinais. As células da medula adrenal são homólogas aos neurônios simpáticos pós-ganglionares, e são inervadas por fibras pré-ganglionares que estão contidas nos nervos esplâncnicos. Elas constituem uma parte interessante da divisão autonômica simpática.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	As fibras pós-ganglionares simpáticas subdividem-se em fibras "longas", que inervam o coração, os vasos sanguíneos, o músculo liso, as glândulas e os gânglios intramurais, e fibras "curtas", que inervam o canal deferente, o útero, e a bexiga urinária. A organização neuronal das fibras longas do Sistema Nervoso Simpático tem a função de assegurar uma influência generalizada sobre a víscera inervada. Uma fibra pré-ganglionar influencia um grnde número de neurônios que são distribuídos por inúmeros órgãos. Além disso, a medula adrenal, parte integrante desta divisão, libera, quando ativada, a epinefrina e a norepinefrina na circulação, para que elas ajam sobre todos os tecidos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A divisão parassimpática ou crânio-sacral emerge em associação com os nervos cranianos III, VII, IX, X e XI e dos níveis segmentares S<SUB>2</SUB> a S<SUB>4</SUB> da medula espinal. Esta divisão emerge da porção craniana e distribui fibras para a maioria das estruturas da cabeça, pescoço, tórax e abdômen. A metade esquerda do cólon transverso, o cólon descendente e as vísceras pélvicas são supridas pelas fibras que emergem da porção sacral (nervo pélvico). Os gânglios parassimpáticos são pequenos e estão situados próximos ou dentro de estruturas inervadas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Em contraste com a divisão simpática, a disposição neuronal das fibras eferentes parassimpáticas está de acordo com o seu efeito discreto, limitado e localizado. Um típico neurônio pré-ganglionar parassimpático faz sinapse com apenas alguns neurônios pós-ganglionares. A justaposição dos gânglios parassimpáticos com as vísceras assegura uma distribuição limitada das fibras pós-ganglionares. A exceção principal desta generalização é o plexo de Auerbach.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc396752013"><A NAME="_Toc434852800"><A NAME="_Toc441079417">FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO</A></A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Muitos tecidos são inervados por ambas as divisões do Sistema Nervoso Autônomo. Embora as ações das duas divisões sejam suplementares em alguns tecidos (por exemplo, na glândula salivar), de maneira geral as atividades das duas divisões produzem efeitos opostos (como na bexiga, nos brônquios, no trato gastrintestinal, no coração e na pupila). <B><I>In vivo</B></I>, entretanto, as duas divisões atuam sinergicamente e tendem a ser complementares. Estudos de desnervação demonstram que várias estruturas que recebem inervação autonômica possuem uma atividade intrínseca que é modificada pela atividade autônoma. Alguns tecidos, incluindo a maioria dos vasos sanguíneos, as glândulas sudoríparas e o baço, são inervados somente por uma divisão.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O Sistema Nervoso Autônomo atua para regular e manter a constância do meio interno do organismo, a despeito das inúmeras influências que ameaçam alterá-la, tais como a mudança de temperatura, a alteração de postura, o exercício, a ingestão de alimentos e a raiva. Se lembrarmos que o Sistema Nervoso Simpático promove uma descarga difusa em resposta ao medo ou à raiva, descarga esta que causa as mudanças fisiológicas apropriadas à reação fuga-luta, os efeitos aparentemente não relacionados parecem ter maior ligação e são mais facilmente entendidos e lembrados. Eles são semelhantes aos efeitos da epinefrina.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A atividade simpática causa uma elevação do débito cardíaco devido a um auemtno na sua freqüência e no volume sistólico, e a um aumento da resistência periférica total. Há uma venoconstrição generalizada. Estas alterações, associadas à contração do baço - que ocorre em algumas espécies - são responsáveis pela elevação da pressão arterial. O débito cardíaco é redistribuiído pelas várias regiões do corpo. Devido à vasoconstrição ativa, o fluxo sanguíneo é desviado da pele, trato gastrintestinal, glândulas e, em menor escala, do rim para os órgãos de importância biológica mais imediata, o coração, os músculos voluntários, o cérebro e os pulmões. As secreções glandulares secam, contraem-se os esfíncteres do trato gastrintestinal e do sistema urinário, o peristaltismo é inibido, e o tono da parede desses órgãos é reduzido. A pupila e os brônquios dilatam-se. O músculo eretor do pelo e as glândulas sudoríparas são ativadas. A glicogenólise é estimulada. Os níveis sanguíneos dos ácidos graxos livres aumentam. Há uma elevação e depressão transitórias do potássio e do fosfato inorgânico, respectivamente.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Em contraste, o Sistema Nervoso Parassimpático é designado para ações conservativas e discretas. Ele pode efetuar alterações em um único órgão; por exemplo, pode ocorrer a bradicardia por ação vagal sem ocorrer, concomitantemente, a secreção salivar ou uma mudança no tono gástrico. Das duas divisões, somente a parassimpática é essencial para a vida.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc396752014"><A NAME="_Toc434852801"><A NAME="_Toc441079418">TRANSMISSÃO NEURO-HUMORAL</A></A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Aceita-se, de forma geral, que a transmissão de excitação através das regiões juncionais do Sistema Nervoso Periférico, em mamíferos, ocorre devido à liberação de mediadores químicos. Das inúmeras pesquisas que levaram ao estabelecimento desta teoria, aquelas de Otto Loewi, em 1921, são as mais simples e convincentes. Loewi perfundiu dois corações de sapo. Ele estimulou o vago de um e, então, transferiu o líquido presente neste coração para o segundo. O ritmo do segundo coração diminuiu. Quando as fibras simpáticas foram estimuladas, o líquido transferido acelerou o ritmo desse segundo coração. Loewi deduziu que a atividade nervosa autonômica influenciou o miocárdio através da liberação de uma substância química específica. Tal substância estava contida no líquido transferido do primeiro coração para o segundo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A evidência que apóia a teoria da transmissão neuro-humoral é irrefutável. Os critérios mínimos necessários para uma substância ser considerada um transmissor neuro-humoral são os seguintes: 1) demonstração da liberação de substância ativa dos sítios juncionais durante a atividade nervosa pré-sináptica; 2) identificação, por métodos químicos ou biológicos, da substância liberada; 3) identidade entre as respostas à estimulação nervosa e à injeção local da substância liberada; 4) modificação semelhante das respostas à estimulação nervosa e à injeção local do transmissor por drogas e outros procedimentos; 5) demonstração dos mecanismos para síntese e destruição do transmissor proposto na região da junção.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Verificou-se que a acetilcolina media a transmissão entre os neurônios pré e pós-ganglionares de ambas as divisões, parassimpática e simpática (transmissão ganglionar). A mesma substância, a acetilcolina, é o transmissor químico entre os neurônios pós-ganglionares parassimpáticos e suas células efetoras, e entre os nervos motores do Sistema Nervoso Somático e músculo voluntário. O transmissor liberado na terminação nervosa simpática pós-ganglionar é quase que exclusivamente a l-norepinefrina, e da medula adrenal uma mistura de l-epinefrina e l-norepinefrina. Existe uma exceção digna de nota: as fibras que inervam as glândulas sudoríparas e certos vasos sanguíneos (por exemplo no músculo esquelético) liberam acetilcolina, embora anatomicamente elas façam parte do Sistema Nervoso Simpático. Outras exceções a esta organização aparentemente simples estão sendo pesquisadas. Outros transmissores possíveis incluem a histamina, a serotonina, o ácido <FONT FACE="Symbol">g</FONT> -aminobutírico, as purinas e, possivelmente, alguns aminoácidos e polipeptídeos. Supõe-se que algumas dessas substâncias desempenham uma ação moduladora de transmissão.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc396752015"><A NAME="_Toc434852802"><A NAME="_Toc441079419">EVENTOS PRINCIPAIS NA TRANSMISSÃO</A></A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	As vesículas (grânulos secretores) estão agregadas nas terminações neuronais ou nos plexos formados por suas terminações. Elas constituem locais ou órgãos de armazenamento para o transmissor. Durante a atividade nervosa, as vesículas parecem migrar em direção ao neurilema e liberar seu conteúdo no espaço extracelular, provavelmente por exocitose. O transmissor liberado difunde-se através da fenda sináptica ou juncional que tem, em geral, aproximadamente 200-400 Angstrons de extensão, mas que, algumas vezes, pode atingir até 10.000 Angstrons. Aí o transmissor combina-se com receptores específicos, que possivelmente se encontram na membrana axonal do neurônio pós-ganglionar, ou na membrana da célula efetora. Em algumas células, tais como as da musculatura esquelética, a membrana pós-juncional caracteriza-se por apresentar uma área que contém receptores (placa terminal). Em outras células, como por exemplo as do músculo vascular, os receptores estão provavelmente distribuídos de maneira mais ampla sobre a superfície celular. A natureza específica da reação dos transmissores com seus receptores, e os eventos subseqüentes que conduzem à excitação ou inibição, não estão demonstrados com exatidão.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	As vesículas são formadas no corpo celular e migram, ao longo do axônio, para as suas porções terminais. Em cada sítio juncional existem mecanismos especiais para a síntese, liberação e distribuição dos transmissores. Existem alguns sistemas de realimentação que regulam cada um desses processos e asseguram um controle preciso da resposta. Há três mecanismos de distribuição possíveis: 1) difusão para a fenda sináptica; 2) destruição por atividade enzimática, ou 3) recaptura do transmissor para as terminações nervosas. A importância relativa destas vias varia para cada tipo de junção.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc396752016"><A NAME="_Toc434852803"><A NAME="_Toc441079420">TRANSMISSÃO COLINÉRGICA</A></A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Na terminação nervosa, a colina transportada para o interior da vesícula sináptica sofre acetilação, catalizada pela colina-acetilase. A acetilcolina formada é armazenada dentro das vesículas sinápticas. A velocidade de síntese da acetilcolina neuronal está relacionada ao nível da atividade neuronal. Decorridos alguns milissegundos de sua liberação da terminação nervosa para a fenda sináptica, provavelmente por oxocitose, e de sua subseqüente reação com o receptor colinérgico, o transmissor é hidrolizado principalmente pela acetilcolinesterase existente na junção neuromuscular. A inativação do transmissor existente, por metabolismo, nos sítios colinérgicos, é o mecanismo dominante. A acetilcolina freqüentemente causa uma despolarização local ou hiperpolarização da membrana pós-sináptica; por exemplo, na placa terminal do músculo esquelético, a acetilcolina liberada provoca a despolarização, um potencial de placa terminal que, se for de magnitude suficiente, inicia um potencial regenerativo ou de ação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc396752017"><A NAME="_Toc434852804"><A NAME="_Toc441079421">TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA</A></A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Embora alguma quantidade de l-norepinefrina esteja presente nas vesículas sinápticas que migram do corpo celular até a terminação nervosa, o sítio principal de formação da amina localiza-se na terminação nervosa ou próximo dela. A fenilalanina ou a tirosina são capturadas, mediante um mecanismo de transporte especial, para o interior do axoplasma da terminal nervosa, e aí convertidas em l-norepinefrina ou epinefrina. A primeira etapa deste processo que leva à síntese da dopamina, ocorre no citoplasma, de onde a amina adentra uma vesícula sináptica, antes de ser finalmente convertida em norepinefrina. A dopamina <FONT FACE="Symbol">b</FONT> -hidroxilase é a única enzima da biossíntese nas organelas de armazenamento. A etapa que limita a velocidade na biossíntese é a conversão de tirosina para a dopa. A velocidade do transmissor depende, principalmente, do nível de atividade autonômica, e é regulada por um sistema local de realimentação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A l-norepinefrina liberada do plexo terminal pela atividade neuronal procede daquela que é capturada do espaço extracelular para o interior da terminação nervosa, e daquela que é sintetizada no local. A liberação é regulada de perto pelas concentrações locais de norepinefrina. A amina liberada é retirada da fenda sináptica principalmente por recaptura para dentro das terminações nervosas. Pequenas quantidades são metabolizadas, capturadas ou ligadas em tecidos não-neuronais, ou ainda, difundem-se para fora do sítio de liberação, no espaço extracelular. A atividade biológica do transmissor sobre as células efetoras de inúmeros tecidos é quase inteiramente finalizada pela recaptura; em outros, os mecanismos adicionais são relativamente importantes. As duas enzimas que catalisam a degradação da norepinefrina e da epinefrina são a monoamino-oxidase e a catecol-O-metil-transferase. É impossível fazer generalizações a respeito da função destas enzimas nos Sistemas Periféricos, exceto afirmar que seu papel é de importância secundária. As catecolaminas circulantes, por outro lado, são metabolizadas rapidamente por estas enzimas presentes no fígado através de uma complexa via de degradação.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc396752018"><A NAME="_Toc434852805"><A NAME="_Toc441079422">FARMACOLOGIA</A></A></A></P>
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</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852806"><A NAME="_Toc441079423">Classificação Por Sítio de Ação</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	As drogas que atuam na região da terminação nervosa pós-ganglionar simpática são conhecidas como drogas adrenérgicas. As drogas simpatomiméticas simulam pelo menos algumas das ações do Sistema Nervoso Simpático (mimético significa que simula ou imita); as drogas simpatolíticas (lise significa dissolução) bloqueiam a atividade simpática. Como seria de se esperar, as drogas que atuam na região da terminação nervosa pós-ganglionar parassimpática são colinérgicas. Os termos parassimpatomiméticas e parassimpatolíticas definem -se por si mesmo. Visto que os gânglios simpáticos e parassimpáticos são farmacologicamente idênticos, as expressões estimulantes ganglionares ou bloqueadores ganglionares são aplicadas as drogas que atuam sobre ambos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Uma vez que a acetilcolina é o mediador nos gânglios autônomos, nas terminações pós-ganglionares parassimpáticas e na junção neuromuscular, e uma vez que são conhecidas drogas com ações específicas em cada uma dessas regiões, é necessário que os nomes sejam distinguidos. Os farmacologistas antigos sabiam que a muscarina, derivada do cogumelo venenoso <B><I>Amanita muscaria</B></I>, estimulava especificamente os receptores colinérgicos nas junções pós-ganglionares parassimpáticas. Conseqüentemente, eles são comumente chamados receptores ou sítios <B>muscarínicos</B>. Uma vez que pequenas doses de nicotina atuam nos receptores colinérgicos dos gânglios da junção neuromuscular, estes sítios são freqüentemente denominados<B> nicotínicos</B>.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852807"><A NAME="_Toc441079424">Classificação Pelo Modo de Ação</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	As drogas autonômicas exercem seus efeitos através da modificação de uma ou mais fases ou etapas da transmissão neuro-humoral, e podem ser classificadas com base neste aspecto.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	1. <B><I>Interferência na biossíntese do transmissor</B></I>. Não há drogas de valor terapêutico que causem seus efeitos exclusivamente por interferirem na biossíntese do transmissor. A <FONT FACE="Symbol">a</FONT> -metil-p-tirosina e o hemicolínio são drogas usadas experimentalmente que interferem na transmissão adrenérgica e colinérgica, respectivamente.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	2. <B><I>Interferência no armazenamento do transmissor</B></I>. Algumas aminas simpatomiméticas, tais como a anfetamina, a efedrina e a tiramina, atuam, em parte, pelo fato de deslocar o transmissor de seus sítios de armazenamento. O transmissor liberado, por sua vez, interage com o receptor de maneira normal, o que provoca os efeitos simpatomiméticos. A reserpina causa a liberação do transmissor adrenérgico e, por impedir seu armazenamento, esgota os estoques do transmissor na terminação nervosa.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	3.<B><I> Interferência na liberação do transmissor</B></I>. As únicas drogas de valor terapêutico desta categoria atuam sobre os neurônios pós-ganglionares simpáticos, como por exemplo o bretílio.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	4.<B><I> Estimulação dos receptores nas membranas pós-juncionais</B></I>. Inúmeras drogas simulam a atividade autonômica através de interação com os mesmos receptores nas membranas pós-juncionais, de forma semelhante aos transmissores fisiológicos. Elas estão com freqüência relacionadas quimicamente ao transmissor. A muscarina, a nicotina em pequenas doses e os ésteres da colina reagem com os receptores colinérgicos. Algumas aminas simpatomiméticas, a epinefrina, a isopropilnorepinefrina e a fenilefrina interagem com os receptores adrenérgicos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	<B><I>Interferência na interação do transmissor com receptores pós-juncionais</B></I>. O fato de que algumas drogas interagem com os receptores das células efetoras impede ou bloqueia os efeitos normais do transmissor. Estas drogas são comumente chamadas agentes bloqueadores, e são classificadas, de acordo com o seu sítio de ação, em agentes bloqueadores da junção neuromuscular, agentes bloqueadores adrenérgicos, ganglionares, muscarínicos ou parassimpáticos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	5.<B><I> Interferência na distribuição do transmissor por recaptura</B></I>. Considera-se que drogas tais como a cocaína e a imipramina atuem inibindo a recaptura do transmissor adrenérgico. Assim, elas prolongam seu efeito local na sinapse.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	6. <B><I>Interferência na distribuição do transmissor por metabolismo</B></I>. Os anticolinesterásicos atuam por inibirem a ação hidrolítica das acetilcolinesterases. O resultado é um aumento na concentração local da acetilcolina na fenda sináptica, e um aumento na resposta do efetor. Os inibidores da monoamino-oxidase e da catecol-O-metil-transferase afetam a transmissão adrenérgica nas sinapses periféricas em um grau variável e relativamente menor.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852808"><A NAME="_Toc441079425">MECANISMOS DE TRANSMISSÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	O cérebro é composto de um conjunto complexo de milhões de células nervosas e suas ramificações, interligadas quanto ao funcionamento mas anatomicamente independentes. Qualquer informação sob a forma de um impulso originado em apenas um neurônio, pode propagar-se através do SNC por meio de numerosas vias neuronais. A via de propagação de qualquer impulso é determinada, principalmente, pela organização congênita do cérebro, mas a propagação dos eventos neuronais pode estabelecer novos circuitos como resultado da flexibilidade dos neurônios do SNC. Desta forma, podem-se estabelecer numerosas variações no conjunto de circuitos e nos padrões comportamentais associados. Para que ocorra atividade significativa, os impulsos devem ser transmitidos de um nervo para o outro. Este processo de transmissão, considerado como um fenômeno químico na maioria das sinapses dos mamíferos, é, conseqüentemente, uma etapa essencial da função neuronal, visto que constitui o meio pelo qual um neurônio se comunica com outro neurônio. Assim, os processos superiores da atividade neuronal, isto é, comportamento, memória, emoção, etc., possuem uma base química que está relacionada, pelo menos em parte, ao processo de transmissão interneuronal. As substâncias químicas responsáveis pela transferência dos impulsos nervosos de um neurônio para outro são denominadas, genericamente, <B>neurotransmissores</B>.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Atualmente, as pesquisas neurofarmacológicas têm enfatizado os estudos referentes a possíveis substâncias transmissoras, seus ciclos de vida e substâncias que modificam estes ciclos. Uma vez que a transmissão química de impulsos através de sinapses é o meio principal pelo qual um neurônio se comunica com outro, alterações neste processo de comunicação poderiam representar mecanismos-chaves através dos quais as drogas teriam possibilidades de influenciar a função neuronal. Provavelmente, a ação básica da maioria dos psicotrópicos envolve alteração na modulação da atividade propagada de um ou outro sistema neuronal através de interferência no ciclo de vida dos agentes transmissores. A atividade específica de qualquer droga dependerá, basicamente, do transmissor ou da sinapse que foram alterados, assim como da natureza da alteração produzida: se de inibição ou de facilitação. Não é difícil imaginar que as drogas psicotrópicas possam modificar a função neuronal através da alteração da disposição de um, ou talvez vários agentes transmissores. O que é mais difícil de se entender é o contraste entre a ação de uma droga em um sistema neuronal simples, que acarreta ora disparo de impulso ora ausência do mesmo, e que apresenta, ainda, a capacidade de modificar a freqüência destes disparos, e a grande diversidade de efeitos no SNC, incluindo alterações sutis no humor ou no comportamento.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Em primeira instância parece-nos muito simples o conceito de que determinado psicotrópico atua em certa sinapse pela interferência em um transmissor específico. Na prática, entretanto, o estudo da transmissão sináptica e do ciclo de vida de uma substância transmissora no SNC dos mamíferos apresenta uma série enorme de problemas técnicos para o farmacologista. Primeiramente, a quantidade total de transmissor presente no SNC é muito pequena, e é quase impossível determinar-se a quantidade realmente envolvida no processo de transmissão. Acresce o fato de ser muito difícil isolar e estudar estes neurônios, pois eles são, em geral, extremamente pequenos, com apenas 10-20 <FONT FACE="Symbol">m</FONT> de diâmetro, além das próprias sinapses, que apresentam cerca de 200 Angstrom de extensão.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Apesar de a organização celular do cérebro e da medula espinal ter sido estudada durante muitas décadas, mediante o emprego de técnicas histológicas clássicas e de impregnação pela prata, o sistema neuronal, definido em suas bases de transmissão química, foi delineado apenas recentemente. Este delineamento tornou-se possível devido ao recente desenvolvimento de técnicas histoquímicas baseadas na presença de uma determinada substância transmissora ou na especificidade das enzimas envolvidas na síntese de um dado transmissor. Por exemplo, usando-se o método histoquímico de Falck e Hillarp, baseado na fluorescência do formaldeído, foi possível determinar, no cérebro dos mamíferos, os sistemas que contêm norepinefrina, dopamina e 5-hidroxitriptamina. Técnicas histoquímicas de imunofluorescência possibilitaram vislumbrar o conhecimento de outros sistemas de transmissores químicos, tais como o <B>colinérgico</B> (que contém acetilcolina) e o <B>gabaérgico</B> (que contém ácido <FONT FACE="Symbol">g</FONT> -aminobutírico), baseadas na presença das enzimas que os sintetizam, a colina acetilase e ácido glutâmico-descarboxilase, respectivamente. Embora em uso há apenas alguns anos, está se evidenciando que a distribuição destes sistemas neuronais definidos em termos químicos não corresponde, necessariamente, aos sistemas antes descritos com base em técnicas clássicas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	No presente, os sistemas monoaminérgicos (norepinefrina, dopamina e 5-hidroxitriptamina) têm sido os mais intensamente estudados. A localização por histofluorescência do pericaria neuronal das vias axonais e das áreas terminais propiciou a execução de um diagrama de circuito inteligível de muitos sistemas centrais. Com estas informações podem ser feitas correlações anatômicas, bioquímicas e fisiológicas fundamentais. O conhecimento da anatomia destes sistemas permite-nos, entre outros, os seguintes tipos de investigações: a estimulação elétrica de vias monoaminérgicas específicas, com uma mensuração concomitante das alterações no "<I>turnover</I>" do transmissor, e o controle da resposta da célula pós-sináptica; a destruição eletrotérmica ou mecânica de vias específicas, e a mensuração dos efeitos bioquímicos, fisiológicos ou comportamentais e, ainda, os registros de unidades individuais de neurônios monoaminérgicos, identificados em termos histoquímicos, e de suas células pós-sinápticas. O fato exposto acima permite a análise das junções fisiológicas e dos efeitos das drogas ao nível celular, e constitui um campo relativamente novo para o estudo das relações entre o<I> "turnover"</I> da monoamina e o fluxo<B> </B>de impulso nos sistemas monoaminérgicos. A localização histoquímica de dado pericaria neuronal monoamínico em um núcleo bem definido, fornece-nos uma grande margem de segurança no que se refere ao fato de que o registro, em tais casos, provém de células monoamínicas verdadeiras. Acresça-se o fato de que, recentemente, tornou-se possível a aplicação de drogas diretamente nestes neurônios, através da microiontoforese, e, assim, estabelecer se determinada droga apresenta um efeito direto ou indireto na atividade de um tipo específico de neurônio. É possível, através do registro da atividade elétrica de apenas um neurônio monoaminérgico, testar as hipóteses oriundas de estudos bioquímicos dos efeitos de drogas e de outros tratamentos na atividade neuronal.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Muitos dos mecanismos de ação de drogas propostos derivaram em parte, de tais experimentos. Além destes estudos referentes a monoaminas, dopamina, norepinefrina e serotonina, tem-se dedicado alguma atenção à ação de drogas psicoativas sobre outras substâncias transmissoras putativas no cérebro, tais como acetilcolina, o ácido <FONT FACE="Symbol">g</FONT> -aminobutírico, o ácido glutâmico e a glicina. É via de regra possível analisar alterações produzidas por drogas em vias neuronais específicas, quimicamente definidas, de vez que, na maioria dos casos, aquelas substâncias, assim como as enzimas que as sintetizam, são exclusivas para sistemas neuronais seletivos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Os critérios básicos que devem ser estabelecidos para que uma substância seja considerada um neurotransmissor no Sistema Nervoso Periférico são, em essência, os mesmos no SNC e podem ser resumidos como se segue: a substância química precisa ser sintetizada e armazenada no neurônio pré-sináptico, ser liberada na extremidade deste neurônio quando ocorrer despolarização, produzir nos neurônios pós-sinápticos ação fisiológica (inibição ou estimulação) semelhante à obtida mediante a ativação do neurônio pré-sináptico, e ter seu efeito bloqueado por agentes ou drogas que bloqueiam os efeitos da estimulação do neurônio pré-sináptico. Finalmente, faz-se necessária a existência de mecanismos que determinem o término da ação do transmissor. Conforme pode ser antecipado da discussão precedente, cada uma das etapas do ciclo vital de vários candidatos a transmissor está, no presente, sendo submetida a um exame minucioso, tendo em vista a possibilidade de ser um sítio de ação de droga.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O objetivo final da avaliação do mecanismo de ação de certa droga é determinar qual o efeito que ela exerce na transmissão sináptica e na junção pós-sináptica ou da célula seguinte.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Nesta sinapse idealizada, a informação, na forma de potenciais de ação, é propagada ou conduzida ao longo do neurônio. Quando o potencial de ação atinge a região terminal do nervo, esta torna-se despolarizada e há uma liberação transitória simultânea do transmissor. Uma vez liberado do neurônio pré-sináptico, ele difunde-se através da fenda sináptica e interage com os sítios receptores do neurônio pós-sináptico. Esta ligação inicia uma alteração na permeabilidade da membrana do neurônio pós-sináptico. Esta alteração na permeabilidade aos íons resulta, no caso de um transmissor excitatório, em despolarização da célula pós-sináptica. A soma dos efeitos de vários impulsos excitatórios pode gerar um potencial de ação no neurônio pós-sináptico e, em essência, integrar a mensagem originada em vários neurônios pré-sinápticos e que ali se encontram. Em algumas circunstâncias, pode ser liberado no SNC, um transmissor inibitório ao invés de um excitatório. Em geral, um transmissor inibitório aumenta seletivamente a permeabilidade da membrana pós-juncional ao potássio ou ao cloro, ao invés de aumentar a permeabilidade da membrana a todos os íons. Daí segue-se aumento do potencial de repouso e hiperpolarização ou estabilização da membrana pós-sináptica. Desta forma, o resultado final da liberação de um transmissor inibitório é uma redução na excitabilidade do neurônio pós-sináptico. A ação de uma substância transmissora, excitatória ou inibitória, termina assim que tenha exercido seus efeitos na célula pós-sináptica. As ações do transmissor cessam principalmente por destruição enzimática, recaptura para o interior da terminação nervosa pré-sináptica, ou por difusão para longe do receptor e da fenda sináptica.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Retornemos, momentaneamente, dos eventos da transmissão sináptica para aqueles envolvidos no ciclo de vida de uma substância transmissora típica. O ciclo de vida do transmissor será delineado a partir de sua formação até sua destruição ou reutilização, para indicar possíveis locais de intervenção das drogas.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852809"><A NAME="_Toc441079426">BIOSSÍNTESE</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	A primeira etapa no ciclo de vida do transmissor passível de ser influenciada por drogas, é a captura do seu precursor para o interior do neurônio, seguida da sua conversão na substância transmissora. Uma droga pode agir diretamente nas enzimas de síntese ou pode alterar a disponibilidade de substrato para a enzima. Supõe-se, em geral, que uma inibição efetiva da síntese de um transmissor produzirá inibição da transmissão nas sinapses em que ele atua. Da mesma forma, se a síntese do transmissor for aumentada, espera-se uma facilitação desta transmissão. Até o momento, nenhuma das principais drogas usadas em terapia psiquiátrica parece produzir seus efeitos primários através de interferência na síntese do transmissor. No entanto, dispõe-se de inúmeras substâncias capazes de influenciar a biossíntese do transmissor, e cujas ações têm sido atualmente exploradas nos estudos em animais e no homem.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852810"><A NAME="_Toc441079427">ARMAZENAMENTO</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	A maioria dos neurotransmissores é armazenada em pequenas estruturas vesiculares - vesículas sinápticas - localizadas nas terminações pré-sinápticas. Embora apenas uma pequena porcentagem do suprimento total do transmissor armazenado seja liberada a cada impulso nervoso, as drogas que podem diminuir efetivamente os estoques do transmissor interferirão no processo sináptico que envolve aquela substância transmissora. A depleção dos estoques da terminação nervosa é, por vezes, chamada liberação intraneuronal, enquanto que a liberação do transmissor, fisiológica ou mediante emprego de drogas, da terminação nervosa para a célula pós-sináptica é denominada extraneuronal ou, mais apropriadamente, liberação sináptica.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852811"><A NAME="_Toc441079428">LIBERAÇÃO</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	O transmissor é liberado das terminações pré-sinápticas para a fenda sináptica, de onde ele migra para as células pós-sinápticas e interage, finalmente, com os receptores aí localizados. As drogas poderiam, de modo concebível, interagir, neste sítio, pelo bloqueio ou facilitação da liberação do transmissor. Uma ação potente, em qualquer sentido, produziria efeito intenso na função neuronal.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852812"><A NAME="_Toc441079429">INTERAÇÃO COM O RECEPTOR</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	A interação do transmissor com o receptor pós-sináptico desencadeia alterações na permeabilidade da célula pós-sináptica, as quais determinam a despolarização ou hiperpolarização do neurônio pós-sináptico. As drogas que estimulam ou bloqueiam estes receptores produzem efeitos intensos na ação da célula pós-sináptica seguinte.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852813"><A NAME="_Toc441079430">TÉRMINO DA AÇÃO</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	A ação do transmissor pode cessar mediante sua remoção da fenda sináptica, através da recaptura para o interior do neurônio pré-sináptico, assim como pelo metabolismo ou pela difusão para longe do receptor pós-sináptico. A inibição da recaptura ou da inativação metabólica do transmissor por droga, deveria fazer com que os efeitos daquele fossem potenciados, uma vez que o transmissor agora permanece por um período de tempo maior nas proximidades do receptor.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc434852814"><A NAME="_Toc441079431">CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS PSICOTRÓPICAS</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Tem-se proposto numerosos esquemas para a classificação das drogas psicotrópicas; esquemas baseados em sua estrutura química, atividade neurofarmacológica ou em seu efeito terapêutico principal. Em muitos casos, a classificação química pode ser errônea. Às vezes, a atividade de uma dada molécula da droga pode ser alterada drasticamente em conseqüência de uma alteração mínima em sua estrutura. Exemplificando, a adição de uma cadeia de carbono no lugar da sulfidrila na molécula de fenotiazina, converte uma droga antipsicótica em uma molécula que apresenta intensa atividade antidepressiva. Além disso, a atividade de porções separadas da molécula de uma droga pode ter pouca ou nenhuma relação com a atividade destas moléculas quando combinadas. Um exemplo clássico é a droga antipsicótica perfenazina, que consiste em duas porções, uma fenotiazina e uma piperazina, as quais, isoladamente, são anti-helmínticos eficazes. É óbvio que esta ação não tem qualquer relação com as propriedades antipsicóticas da droga, a despeito do fato de que o filósofo grego Paracelsus acreditava que a loucura era causada pela presença de vermes no cérebro.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Infelizmente, uma classificação neurofarmacológica das drogas também apresenta várias desvantagens. Muitas das ações conhecidas das drogas psicotrópicas não têm nenhuma relação com sua eficácia no tratamento das doenças mentais. Por exemplo, tem-se mostrado que a droga antipsicótica clorpromazina apresenta todas as ações concebíveis, que abrangem desde a estimulação da motilidade em protozoários, até a alteração do comportamento de bicar dos pombos. A clorpromazina possui, ainda, um grande espectro de ações no SNC dos mamíferos e é provável que as ações associadas à sua eficácia no tratamento das psicoses sejam poucas, isso se existir alguma. Desta forma, adquiriu-se a prática de classificar estas substâncias de acordo com seus efeitos clinicamente úteis. No entanto, em alguns casos foram usadas subclassificações baseadas na estrutura química e na atividade neurofarmacológica.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	As drogas psicotrópicas alteram o comportamento, o humor, o afeto e a percepção, no homem, e o comportamento nos animais. Elas podem ser subdivididas em agentes psicotóxicos e drogas psicoterapêuticas. As drogas psicoterapêuticas podem ainda ser subdivididas em antipsicóticos, antidepressivos, ansiolíticos e hipnóticos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Nenhum fator específico foi determinado como sendo o agente etiológico em distúrbios psiquiátricos. Necessariamente, uma miríade de fatores compõe a etiologia dessas disfunções e, desta forma, é muito difícil, em termos experimentais, estabelecer com segurança o modo de ação das drogas psicoterapêuticas. Todavia, parece que estes agentes diminuem a freqüência de reaparecimento de perturbações afetivas ou reduzem as manifestações de sintomas de esquizofrenia. Em ambos os casos, o resultado final é, invariavelmente, uma integração mais adequada do paciente à comunidade.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A causa da doença mental é desconhecida, e as pesquisas na área da psicofarmacologia estão, ainda, em sua fase inicial. Estas pesquisas começaram, aproximadamente, em 1952, quando a clorpromazina foi usada, pela primeira vez, no tratamento de distúrbios mentais. Apesar da inexperiência e da imperfeição dos nossos conhecimentos, o médico necessita de um quadro referencial no qual ele possa procurar respostas para os problemas que enfrenta no uso de inúmeros agentes psicoterapêuticos à sua disposição.</P>
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