<HTML>
<HEAD>
<META HTTP-EQUIV="Content-Type" CONTENT="text/html; charset=windows-1252">
<META NAME="Generator" CONTENT="Microsoft Word 97">
<TITLE>COCA�NA</TITLE>
<META NAME="Template" CONTENT="C:\Arquivos de programas\Microsoft Office\Office\html.dot">
</HEAD>
<BODY LINK="#0000ff" VLINK="#800080" BACKGROUND="../images/fundo1.jpg">
<P><A NAME="_Toc426543440"><HR></P>
<B><FONT SIZE=2><P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636948"><B><FONT SIZE=2>COCAÍNA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636949"><B><FONT SIZE=2>Histórico</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636950"><B><FONT SIZE=2>Propriedades físicas e químicas</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636951"><B><FONT SIZE=2>Toxicocinética</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636952"><B><FONT SIZE=2>ASPECTO TOXICOLÓGICO DA OVERDOSE DE COCAÍNA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636953"><B><FONT SIZE=2>Introdução</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636954"><B><FONT SIZE=2>Generalidades</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636955"><B><FONT SIZE=2>Toxicocinética</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636956"><B><FONT SIZE=2>Toxicodinâmica</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
</B></FONT><P><HR></P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426636948">COCAÍNA</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636949"><A NAME="_Toc426543441">Histórico</A></A></P>
</B></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Os efeitos estimulantes derivados de se mascar folhas de coca forma descobertos por farmacologistas de folclore nos Andes, séculos atrás. O componente ativo <B>cocaína</B>, descoberto em 1860, é um anestésico local. Embora a cocaína tenha pouca semelhança química com as anfetaminas e outros estimulantes mais modernos, as suas ações farmacológicas são bastante parecidas.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">	</B>Os problemas relacionados ao abuso de cocaína emergiram durante a última década e são atribuídos ao aumento da produção ilícita, à expansão do tráfico e à popularidade crescente do tóxico. Parte deste recrudescimento deve-se ao conceito infundado de segurança no seu uso recreacional, em uma sociedade com valores e padrões que admitem a crença de que a alteração do humor através de substâncias químicas é correta, aceitável e faz parte da vida.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A intensidade dos efeitos prazeirosos - euforia e estimulação geral - propiciados pela cocaína são de tal ordem que apresentam alto potencial para a dependência e a <B><I>overdose</B></I>, pois o período de euforia é seguido por alterações de humor caracterizada por disforia intensa e depressão que levam ao uso repetido e compulsivo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A toxicodependência em cocaína constitui complexo problema de saúde pública e necessita de intervenção psicoterapêutica, legal e social para estabelecer delineamento de estratégias de tratamento.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Data de 1982 a primeira referência de óbito relacionado à intoxicação por overdose de cocaína na cidade de São Paulo. Segundo registros do Serviço Técnico de Toxicologia Forense - STTF, do Instituto de Criminalística, o número de casos vem crescendo no decorrer dos anos e atualmente acha-se por volta de trinta mensais.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O aumento do número de mortes atribuídas à intoxicação por superdose de cocaína resulta da maior incidência de uso, bem como de mudanças nas formas de administração, potencialmente perigosas, podendo, portanto, funcionar como indicador indireto da prevalência e incidência do uso de cocaína em determinada população.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Para se estabelecer a <I>causa-mortis</I> é necessário que haja interpretação cuidadosa dos resultados das análises toxicológicas, em conjunto com os achados de necropsia e os eventos do óbito.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A interpretação adequada pressupõe um estudo sobre a toxicocinética e toxicodinâmica da cocaína, que possibilite, através do conhecimento dos níveis encontrados em material biológico, a inferência sobre a realidade da morte.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636950"><A NAME="_Toc426543442">Propriedades físicas e químicas.</A></A></P>
</B></FONT><P>A <B>Benzoilmetilecgonina</B>, vulgarmente chamada de cocaína devido à sua origem, as folhas da <B><I>Erytroxylum coca</B></I>, em especial, é um alcalóide <B>tropânico</B>, derivado da <B>ornitina</B>, um aminoácido que as plantas do gênero <B><I>Erytroxylum</B></I> degradam e dão como metabólitos secundários diversos alcalóides, sendo 14 conhecidos atualmente, dentre eles o mais importante é a <B>cocaína.</B> A <B>ornitina</B> dá, além do grupo de alcalóides tropânicos, também outros grupos de alcalóides como os <B>nicotínicos</B>, produzidos pelas folhas do <B>tabaco</B>, e os <B>pirrolizidínicos.</P>
</B><P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp32.GIF" WIDTH=281 HEIGHT=238></P>
<P ALIGN="CENTER"> A benzoilmetilecgonina tem a fórmula estrutural acima e fórmula empírica <B>C<SUB>17</SUB>H<SUB>21</SUB>NO<SUB>4</SUB>.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Ao gênero <B><I>Erytroxylum</B></I> também apresenta outras espécies de plantas com interesse industrial. A <B><I>Erytroxylum novogranatense</B></I>, variedade <B>trujjilo</B>, é cultivada legalmente no Peru e sua produção se destina à industria farmacêutica, sendo que as folhas remanescentes, descocainizadas, são utilizadas como flavorizantes (dão o sabor) de refrigerantes do tipo <B>Coca-cola<FONT FACE="Symbol">Ò</FONT> , Pepsi-cola<FONT FACE="Symbol">Ò</FONT> </B>e muitos outros, vindo daí o sufixo <B>cola </B>que integra os nomes fantasia desses refrigerantes conhecidos no mundo inteiro. As folhas dessa variedade também comercializadas sob a forma de "ervas" acondicionadas em embalagens individuais de cerca de 5g destinadas ao preparo de chás, referidos como estimulante. Cada porção dessas folhas contém aproximadamente mg de cocaína, quantidade suficiente para produzir alterações de humor e aumento na freqüência cardíaca.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A <B><I>Erytroxylum coca</B></I> é composta por folhas pequenas de aproximadamente cm de comprimento, que contém entre 0,5 e 2,0% de cocaína, e constitui a principal fonte do tráfico ilícito. As folhas são maceradas e o fluido e as folhas descartados, deixando uma pasta grossa marrom (pasta de coca), que contém cocaína em forma básica na proporção de 70 a 85%. Esta constitui a forma de tráfico para laboratórios clandestinos. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A pasta é refinada, fornecendo um sólido cristalino fragmentado transparente, geralmente na forma de <B>cloridrato de cocaína</B> que é diluído com vários adulterantes, compondo-se assim a <B>"droga de rua"</B>. Os adulterantes mais comuns são açúcares, talco, anestésicos locais e sais de baixo custo, como bicarbonato de sódio e sulfato de magnésio, sendo os teores de cocaína variáveis entre 15 e 90%.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A cocaína também pode ser obtida sinteticamente em laboratórios clandestinos e seu reconhecimento químico pode ser feito pela presença do dextroenantiômero, uma vez que a planta biossintetiza apenas o isômero levógiro (-).</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O cloridrato de cocaína é um sólido cristalino fragmentado higroscópico que dá a impressão de ser um pó branco e constitui a formulação da cocaína legal e, geralmente da ilícita também. Apresenta ponto de fusão de aproximadamente 197<SUP>o</SUP> C com decomposição. É solúvel em água e praticamente insolúvel em éter etílico e pouco solúvel em clorofórmio. Esta forma é termolábil e se decompõe rapidamente quando fumada.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A forma básica da cocaína, chamada <B>"base livre"</B> ou <B>cocaína alcaloidal</B>, é uma substância cristalina, branca ou transparente, inodora, levemente volátil e com ponto de fusão entre 96 e 98<SUP>o</SUP> C. Não se decompõe às temperaturas requeridas para sua vaporização. É solúvel em etanol, acetona, éter etílico e praticamente insolúvel em água. Em virtude destas propriedades, a cocaína na forma básica, ao contrário do cloridrato, presta-se para ser inalada (fumada), hábito que surgiu os últimos anos. Atualmente, é comercializada ilicitamente na forma de massa sólida, em pequenos pedaços cristalinos que recebem o nome genérico de <B>CRACK</B>.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636951"><A NAME="_Toc426543443">Toxicocinética</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Vias de introdução e absorção</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">As vias pelas quais pode ocorrer a auto-administração da cocaína podem ser divididas de acordo com suas características de absorção, em intranasal, oral, intravenosa e respiratória, sendo predominante a via intranasal, no caso do <B>cloridrato de cocaína</B>, e mais recentemente aparecendo a via respiratória, no caso do <B>crack.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A utilização da cocaína pela via intranasal, por aspiração, ou pela mucosa bucal, propicia absorção através das membranas naso-orofaríngeas, com baixa velocidade de absorção devido às propriedades vasoconstritoras do tóxico.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A despeito disso, esta prática denominada popularmente de <B>"cafungar"</B>, é a mais utilizada recreacionalmente. Consiste em se dispor dos cristais de cloridrato de cocaína enfileirados em superfície lisa. Cada fileira de cristais tem aproximadamente de 10 a 30 mg e são aspirados de tal forma que a absorção ocorre pela mucosa nasal. A média de uso, por toxicômanos é de 4 a 5 g por semana. A prática é geralmente feita em grupos, em média três vezes por reunião e em intervalos de 20 a 30 minutos, tempo que geralmente duram os efeitos relacionados à euforia.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A concentração plasmática de pico, após a aspiração intranasal, ocorre em tempos variáveis de 35 a 120 minutos. Estes dados foram obtidos em dois estudos que utilizaram doses comparáveis de cocaína (2 mg.kg<SUP>-1</SUP>) em voluntários. Existem referência ainda sobre este tempo estar entre 15 e 60 minutos e haver variações dependendo da dose ou da forma utilizada (tempo menor para cristais em relação à solução).</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os motivos que explicam esta variação relacionam-se a diferentes graus de vasoconstrição induzidos pela cocaína, processos de biotransformação ocorrendo na própria mucosa nasal, diferenças interindividuais de velocidades de hidrólise plasmática ou diferenças na efetividade da técnica de auto-administração, levando à deglutição parcial da dose. A cocaína pode ser encontrada na mucosa nasal até três horas após a aspiração. Doses de aproximadamente 0,4 mg.kg<SUP>-1</SUP> de peso corpóreo (30 a 40 mg) são associados à concentrações plasmáticas de pico de 50 ng.ml<SUP>-1</SUP>, enquanto aquelas correspondentes a 1 a 2 mg.kg<SUP>-1</SUP> estão associadas a 100 a 200 ng.ml<SUP>-1</SUP>.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A biodisponibilidade para a via intranasal foi em média de 80%, significativamente maior que os 60 e 25% encontrados em diversos outros experimentos do gênero.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A via oral, a despeito da popularidade da cocaína como constituinte de vinhos e tônicos no início do século, foi até bem pouco tempo questionada como efetiva em termos da estabilidade do tóxico e de sua biodisponibilidade. Após uma fase de aproximadamente 30 minutos, onde não há detecção plasmática, a absorção gastrintestinal é rápida e a concentração plasmática de pico geralmente ocorre entre 45 e 90 minutos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O retardamento da absorção pela via oral, em relação ao que ocorre na mucosa naso-orofaríngea, é explicada pela ionização da cocaína no meio ácido do estômago e a demora em atingir o meio menos ácido do intestino delgado, local onde a forma não-ionizada prevalece, ocorrendo maior velocidade de absorção. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Dados relativos a experimentos, onde a cocaína é ingerida em cápsulas podendo assim afastar a possibilidade de absorção pela mucosa bucal, mostram que a porcentagem de absorção do fármaco - calculada pela área sob a curva - AUC - é comparável àquela obtida na administração nasal, com efeitos fisiológicos equivalentes. Ambas apresentam biodisponibilidade de 60%.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A biodisponibilidade relativa similar entre as vias intranasal e oral mostra uma aparente "falta" do efeito de primeira passagem hepático, o que pode ser explicado pelo fato, conforme se verá adiante, de que a via hepática tem pequena contribuição na biotransformação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A administração de cocaína na forma de base livre, fumada, pode ser comparada em termos de velocidade de absorção e concentração plasmática de pico, à via intravenosa. A base livre ou "craque" é fumada em cachimbos ou em cigarros de maconha ou tabaco. A pasta de coca, na forma bruta, contém teores significativos de cocaína básica e, por isso, também se presta para este uso.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A extensa área de superfície dos pulmões favorece a efetiva absorção. A ação é rápida e os efeitos intensos, comparáveis aos que se seguem à administração intravenosa, ocorrem em 1 a 2 minutos, com concentrações plasmáticas de pico de 300 a 900 ng.ml<SUP>-1</SUP>. A meia-vida de absorção para a cocaína inalada é muito rápida - da ordem de 1,1 minutos. As curvas, em termos de tempo para se atingir a concentração sangüínea máxima e eliminação, são indistinguíveis para essa via e aquelas referentes à via intravenosa, sendo a duração dos efeitos considerada curta para as duas vias, o que requer a utilização de novas quantidades para manter o estado de intoxicação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O ato de fumar, por consistir via de administração "socialmente" aceita, posto que não necessita da parafernália associada a drogas ilícitas (agulhas, seringas, e etc.), propicia a busca imediata de doses adicionais do tóxico. Estas propriedades farmacológicas tornam o ato de fumar "base livre" um componente particular do reforço, associado ao uso compulsivo e mais intenso, que contribui para acelerar o desenvolvimento da dependência psicofísica.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Distribuição e eliminação.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A despeito das variações encontradas nos vários trabalhos relativos ao assunto, pode-se concluir que a cocaína apresenta uma velocidade de distribuição rápida que dificulta até mesmo o estabelecimento de modelos tóxico e/ou toxicocinéticos para seu estudo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A meia-vida de distribuição após administração intravenosa é de 11 minutos e a meia vida plasmática de eliminação é de aproximadamente 50 minutos para a via oral e 75 minutos para a via intranasal, quando da administração de doses equivalentes, o que reflete a absorção nasal contínua.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A ligação à proteína plasmática ocorre com a albumina e <FONT FACE="Symbol">a</FONT> -1-glicoproteína ácida e apresenta porcentagem de ligação tão baixa que deve ter efeitos insignificantes na toxicocinética da cocaína. Os valores dos volumes de distribuição aparente variam entre 1,5 e 2,7 L.kg<SUP>-1</SUP> e indicam uma moderada ligação do tóxico aos tecidos. O <B><I>clearence</B></I> renal da cocaína (26,5 ml.min<SUP>-1</SUP>) é bem pequeno quando comparado ao <B><I>clearence</B></I> total (2.096 ml.min<SUP>-1</SUP>) mostrando que a eliminação da cocaína é, predominantemente, controlada pela sua biotransformação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Como um alcalóide que apresenta dois grupos ésteres (metil-carboxil e benzoato) e um grupo N-metila, a cocaína é suscetível à biotransformação muito intensa.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A hidrólise das ligações ésteres ocorre espontaneamente e enzimaticamente. A via enzimática de hidrólise ocorre no grupo benzoato através da ação de enzimas plasmáticas e hepáticas e o produto resultante é o éster metilecgonina, que constitui 32 a 49% da excreção urinária da cocaína. A colinesterase plasmática, responsável pela hidrólise da cocaína, é também denominada pseudocolinesterase, cujo substrato principal é a benzoilcolina. Esta enzima é inibida por várias substâncias, dentre elas a eserina e o fluoreto.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426636952"><A NAME="_Toc426543444">ASPECTO TOXICOLÓGICO DA OVERDOSE DE COCAÍNA.</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636953"><A NAME="_Toc426543445">Introdução</A></A></P>
</B></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Os problemas relacionados ao abuso de cocaína emergiram durante a última década e são atribuídos ao aumento da produção ilícita, à expansão do tráfico e à popularidade crescente do fármaco. Parte deste recrudescimento deve-se ao conceito infundado de segurança no seu uso recreacional, em uma sociedade com valores e padrões que admitem a crença de que a alteração do humor através de substâncias químicas é correta, aceitável e faz parte da vida.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A intensidade dos efeitos prazeirosos, euforia e estimulação geral, propiciados pela cocaína são de tal ordem que apresentam alto potencial para a dependência e a overdose, pois o período de euforia é seguido por alteração de humor, caracterizada por disforia intensa e depressão que levam ao uso repetido e compulsivo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A farmacodependência em cocaína constitui complexo problema de Saúde Pública e necessita de intervenção médica, legal e social para estabelecer delineamento de estratégias de tratamento.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Data de 1982 a primeira referência de óbito relacionado à intoxicação por overdose de cocaína na cidade de São Paulo. Segundo registros do Serviço Técnico de Toxicologia Forense - STTF do Instituto Médico Legal - IML sede, o número de casos vem crescendo no decorrer dos anos e atualmente acha-se por volta de trinta mensais.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O aumento do número de mortes atribuídas à intoxicação por overdose de cocaína resulta da maior incidência de uso, bem como de mudanças nas formas de administração, potencialmente perigosas, podendo, portanto, funcionar como indicador indireto da prevalência e incidência do uso de cocaína em determinada população.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Para se estabelecer a "<B>causa mortis</B>" é necessário que haja interpretação cuidadosa dos resultados das análises toxicológicas, em conjunção com os achados de necrópsia e os eventos do óbito.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A interpretação adequada pressupõe um estudo sobre a toxicocinética e toxicodinâmica da cocaína, que possibilite, através do conhecimento dos níveis encontrados em material biológico, a interferência sobre a realidade da morte.</P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636954"><A NAME="_Toc426543446">Generalidades</A></A></P>
</B></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	<B>Aspecto toxicológico da cocaína: ocorrência e propriedade das suas formas de uso. 	</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A cocaína (benzoilmetilecgonina) - COC, é um fármaco que pertence juntamente com a atropina e a escopolamina, à família dos alcalóides naturais tipo tropano. Tem fórmula empírica C<SUB>17</SUB>H<SUB>21</SUB>NO<SUB>4</SUB>.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Ocorre naturalmente nas folhas de plantas provenientes de duas espécies do gênero <I>Erytroxylum sp.</I>, vulgarmente denominado coca, originário da América do Sul, e integra um conjunto de pelo menos 14 alcalóides biossintetizados por essas folhas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A <I>Erytroxylum novogranatense</I>, variedade <I>trujjilo</I>, é cultivada legalmente no Peru e sua produção é destinada à indústria farmacêutica, sendo que as folhas remanescentes, descocainizadas, são utilizadas como flavorizante de refrigerantes. As folhas dessa variedade são também comercializadas sob a forma de "ervas", acondicionadas em embalagens individuais de cerca de 5,0 g e se destinam à feitura de chá, referido como estimulante. Cada porção dessas folhas contém aproximadamente 5,0 mg de COC, quantidade suficiente para produzir alteração do humor e aumento da freqüência cardíaca.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A <I>Erytroxylum</I> <I>coca </I>é composta por folhas pequenas de 5,0 cm de comprimento, que contém entre 0,5 e 2,0% de COC, e constitui a principal fonte do tráfico ilícito. As folhas são maceradas e o fluido e as folhas descartados, deixando uma pasta grossa marrom (pasta de coca), que contém cocaína em forma básica na proporção de 70 a 85%. Esta constitui a forma de tráfico para laboratórios clandestinos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A pasta é refinada, fornecendo pó branco, cristalino, geralmente na forma de cloridrato de cocaína, que é diluído com vários adulterantes, compondo-se assim a "droga de rua". Os adulterantes mais comuns são açúcares, talco, anestésicos locais e sais de baixo custo, como bicarbonato de sódio e sulfato de magnésio, sendo os teores de COC variáveis entre 15 a 90%.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A cocaína pode também ser obtida sinteticamente em laboratórios clandestinos e o seu reconhecimento químico ser feito pela presença do dextroenantiômero, uma vez que a planta biossintetiza apenas o isômero levorotatório (-) cocaína.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O cloridrato de cocaína é um pó branco, cristalino, ou cristais higrocópicos transparentes, e constitui a formulação da cocaína legal e, geralmente, da ilícita. Apresenta ponto de fusão de aproximadamente 197<FONT FACE="Symbol">�</FONT> C com decomposição. É solúvel em água e praticamente insolúvel em éter etílico e pouco solúvel em clorofórmio. Esta forma é termolábil e se decompõe rapidamente quando fumada.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A forma básica da COC, chamada de "base livre" ou cocaína alcaloidal, é substância cristalina, branca ou transparente, inodora, levemente volátil e com ponto de fusão entre 96 e 98<FONT FACE="Symbol">�</FONT> C. Não se decompõe às temperaturas requeridas para sua vaporização. É solúvel em etanol, acetona, éter etílico e praticamente insolúvel em água. Em virtude destas propriedades, a COC na forma básica, ao contrário da forma cloridrato, presta-se a ser inalada (fumada), hábito que surgiu nos últimos anos. Atualmente, é comercializada ilicitamente nesta forma de massa sólida, em pequenos pedaços cristalinos que recebem o nome de "craque"("crack" ou "rock").</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Há referências de que existem, disponíveis no mercado, dispositivos para extrações simples através de dissolução do cloridrato de cocaína, em solução alcalina como bicarbonato de sódio e separação com solvente volátil, geralmente éter, que após evaporação resulta no "craque". Durante o processo de preparação dessa forma de uso, adulterantes como os anestésicos locais são extraíveis junto com a cocaína, porém os açúcares e as substâncias inorgânicas não o são.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	</P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636955"><A NAME="_Toc426543447">Toxicocinética</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Vias de administração e concentrações plasmáticas de pico.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">	As vias pelas quais pode ocorrer a auto-administração de cocaína podem ser divididas, por suas características de absorção, em intranasal, oral, intravenosa e respiratória, sendo a mais referida e intranasal e, mais recentemente, a via respiratória.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A utilização da COC pela via intranasal (aspiração nasal), ou pela mucosa bucal, propicia a absorção através das membranas naso-orofaríngeas, com baixa velocidade de absorção devido às propriedades vasoconstritoras do fármaco.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A despeito disso, esta prática denominada popularmente de "cafungar", é a mais utilizada recreacionalmente. Consiste em se dispor os cristais de cloridrato de cocaína enfileirados em superfície lisa. Cada fileira de cristais tem aproximadamente 10 a 30 mg e são aspirados de tal forma que a absorção ocorre pela mucosa nasal. A média de uso, por farmacodependentes, é de 4 a 5 g por semana. A prática é geralmente feita em grupos, em média três vezes por reunião e em intervalos de 20 a 30 min, tempo que geralmente duram os efeitos relacionados à euforia.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A concentração plasmática de pico, após a aspiração intranasal, ocorre em tempos variáveis de 35 a 120 minutos. Estes dados foram obtidos em dois estudos que utilizaram doses comparáveis de COC (2 mg/kg) em voluntários. Há referências ainda sobre este tempo estar entre 15 e 60 minutos e haver variações dependendo da dose ou da forma utilizada (tempo menor para cristais em relação à solução).</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Os motivos que explicam esta variação relacionam-se a diferentes graus de vasoconstrição induzidos pela COC, processos de biotranformação ocorrendo na própria mucosa nasal, diferenças interindividuais de velocidades de hidrólise plasmática ou diferenças na efetividade da técnica de auto-administração, levando à deglutição parcial da dose. A cocaína pode ser encontrada na mucosa nasal até três horas após a aspiração. Doses de aproximadamente 0,4 mg/kg de peso corpóreo (30 a 40 mg) são associados à concentração plasmática de pico de 50 mg/ml, enquanto aquelas correspondentes a 1-2 mg/kg estão associadas a 100-200 ng/ml.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A biodisponibilidade referida por JEFFCOAT e cols. para a via intranasal foi em média de 80%, significativamente maior que os 60 e 25% encontrados por outros autores. BUSTO e cols. referem que a biodisponibilidade parece ser dose-dependente.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A via oral, a despeito da popularidade da cocaína como constituinte de vinhos e tônicos no início do século, foi até bem recentemente questionada como efetiva em termos da estabilidade do fármaco e de sua biodisponibilidade. Após uma fase de aproximadamente 30 minutos, onde não há detecção plasmática, a absorção gastrintestinal é rápida e a concentração plasmática de pico geralmente ocorre entre 45 e 90 minutos. BUSTO e cols. referem experimento onde, após administração oral de 2,0 mg/kg, a concentração máxima ocorreu entre 50 e 90 minutos e variou de 120 a 474 ng/ml.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O retardamento da absorção pela via oral, em relação ao que ocorre na mucosa naso-orofaríngea, é explicado pela ionização da cocaína no meio ácido do estômago e a demora em atingir e meio menos ácido do intestino delgado, local onde a forma não-ionizada prevalece, ocorrendo maior velocidade de absorção.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Dados relativos a experimentos, onde a COC é ingerida em cápsulas podendo assim afastar a possibilidade de absorção pela mucosa bucal, mostram que a porcentagem de absorção do fármaco, calculada pela área sob a curva- AUC, é comparável àquela obtida na administração nasal, com efeitos fisiológicos equivalentes. Ambas apresentam biodisponibilidade de 60%. A biodisponibilidade relativa similar entre as vias intranasal e oral mostra uma aparente falta do efeito de primeira passagem hepático, o que pode ser explicado pelo fato, conforme se verá mais adiante, de que a via hepática tem pequena contribuição na biotransformação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A administração da cocaína na forma de base livre, fumada, pode ser comparada em termos de velocidade de absorção e concentração plasmática de pico, à via intravenosa. A base livre ou "craque" é fumada em cachimbos ou em cigarros de maconha ou tabaco. A pasta de coca, na forma bruta, contém teores significativos de cocaína básica e, por isso, também se presta a este uso.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A extensa área de superfície dos pulmões favorece a efetiva absorção. A ação é rápida e os efeitos intensos, comparáveis aos que se seguem à administração intravenosa, ocorrem em 1 a 2 minutos, com concentrações plasmáticas de pico de 300 a 900 ng/ml. A meia-vida de absorção para a cocaína inalada é muito rápida, da ordem de 1,1 minuto. As curvas, em termos de tempo para se atingir a concentração sangüínea máxima e eliminação, são indistinguíveis para essa via e aquelas referentes à via intravenosa, sendo a duração dos efeitos considerada curta para as duas vias, o que requer a utilização de novas quantidades para manter o estado de intoxicação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O ato de fumar, por constituir via de administração socialmente aceita, posto que não necessita da parafernália associada a drogas ilícitas (agulhas, seringas, etc.), propicia a busca imediata de doses adicionais do fármaco. Estas propriedades farmacológicas tornam o ato de fumar "base livre" um componente particular do reforço, associado ao uso compulsivo e mais intenso, que contribui para acelerar o desenvolvimento de farmacodependência.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	SNYDER e cols. referem experimentos que simulam os cachimbos usados para fumar cocaína e concluem que, na realidade, o que se forma é um aerossol de COC, sendo apenas 6,5% vapores da substância. Os riscos decorrentes desta forma de uso incluem aparecimento de broqueolite obstrutiva, hemorragias e edema pulmonar que podem levar a lesões de tecidos da superfície pulmonar, prejudicando a capacidade de trocas gasosas nos pulmões.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	<B>Distribuição e eliminação.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">	A despeito das variações encontradas nos vários trabalhos relativos ao assunto, pode-se concluir que a COC apresenta uma velocidade de distribuição rápida, que dificulta até mesmo o estabelecimento de modelos fármaco e/ou toxicocinéticos para seu estudo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	CHOW e cols. referem que se pode adotar o modelo bicompartimental para o estudo da cinética da cocaína e que os estudos que preconizam a utilização dos modelos monocompartimentais são devidos à rapidez com que a distribuição ocorre, após a administração da cocaína. WILKINSON e cols. , por sua vez, referem que a rapidez na velocidade de distribuição é tal que se pode adotar o modelo monocompartimental para se tratar os dados de estudos relativos às vias intravenosa e pulmonar.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A meia-vida de distribuição após administração intravenosa é de 11 minutos e a meia-vida plasmática de eliminação é de aproximadamente 50 minutos para a via oral e 75 minutos para a vida intranasal, quando da administração de doses equivalentes, o que reflete a absorção nasal contínua.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A ligação à proteína plasmática ocorre com a albumina e <FONT FACE="Symbol">a</FONT> -1 glicoproteína ácida e apresenta porcentagem de ligação tão baixa que deve ter efeitos insignificantes na toxicocinética da cocaína. Os valores dos volumes de distribuição aparente (Vd) variaram, nos trabalhos consultados entre 1,5 e 2,7 L/kg e indicam uma moderada ligação do fármaco aos tecidos. O "clearance" renal da cocaína (26,5 mL/min) é bem pequeno quando comparado ao "clearance" total (2096 mL/min) mostrando que a eliminação da cocaína é, predominantemente, controlada pela sua biotransformação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Como um alcalóide que apresenta dois grupos ésteres (metil-carboxil e benzoato) e um grupo N-metila, a COC é suscetível à biotransformação muito extensa.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A hidrólise das ligações ésteres ocorre espontânea e enzimaticamente. A via enzimática de hidrólise ocorre no grupo benzoato através da ação de enzimas plasmáticas e hepáticas e o produto resultante é o éster metilecgonina - EME, que constitui 32 a 49% da excreção urinária da cocaína. A colinesterase plasmática, responsável pela hidrólise da COC, é a EC, também denominada pseudocolinesterase, cujo substrato principal é a benzoilcolina. Esta enzima é inibida por várias substâncias, dentre elas a eserina e o fluoreto.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A biotransformação da cocaína em experimentos "<B>in vitro</B>", nos quais se utilizam plasma humano, é rápida. Entretanto, isso não ocorre em plasma de indivíduos com colinesterase atípica, os chamados "números baixos de dibucaína", e é de se esperar que nestes casos de idiossincrasia a meia-vida biológica seja anormalmente alta. Porém, se estes indivíduos apresentam ou não aumento de distribuição da COC ou se são mais suscetíveis à sua toxicidade, ainda não está estabelecido.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Além dos indivíduos idiossincráticos, sensíveis a succinilcolina a atividade colinesterásica plasmática é muito menor em fetos, crianças, idosos, gestantes e pessoas com doenças hepáticas, ou que sofreram infarto do miocárdio, o que potencialmente pode aumentar o efeito do fármaco nesta população.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	STEWART e cols. referem que as esterases hepáticas também hidrolisam a COC à EME e através de medição dos parâmetros cinéticos da hidrólise, verificaram que a esterase hepática tem menor afinidade pela COC, porém maior capacidade, ou seja, em altas concentrações a COC é hidrolisada com velocidade menor no plasma do que no fígado.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Não há evidências de atuação enzimática no grupo metil éster da cocaína e do que ocorre nessa posição da molécula é a hidrólise espontânea da COC.. Segundo STEWART e cols., após incubação do fármaco em solução fisiológica tamponada em pH 7,4, apresenta 42% de conversão à benzoilecgonina - BEC, o que de acordo com esses autores já seria suficiente para explicar a excreção urinária desse produto, que geralmente constitui 29 a 45% do total excretado.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A BEC e EME compreendem 80 a 90% da dose total excretada na urina e a cocaína inalterada apenas 2 a 14%. INABA e cols. referem que a excreção urinária verificada através da radioatividade, variou entre 65 a 75% após 28 horas da administração oral de cocaína marcada com C.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A meia-vida de eliminação da COC (t � <FONT FACE="Symbol">b</FONT> ) encontra-se entre 30 e 80 minutos para as vias de administração intravenosa, intranasal e respiratória e entre 40 e 110 minutos para via oral, enquanto para a BEC é referido estar entre 5 e 8 horas e para a EME, 3 e 6 horas. AMBRE desenvolveu nomograma que permite, através das relações de concentrações urinárias de BEC, EME e COC, estabelecer uma estimativa entre o intervalo de tempo decorrido entre a exposição e a colheita da amostra.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Uma outra possível via de biotransformação em humanos é a N-desmetilação da COC à norcocaína - NOC, mediada pelo citocromo P-450, à semelhança da aminopirina, suja presença inibe competitivamente o aparecimento da NOC a partir da COC. A NOC é o único produto de biotransformação referido como farmacologicamente ativo "<B>in vivo</B>" e "<B>in vitro</B>".</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A NOC é, à semelhança da COC, rapidamente biotransformada por hidrólise, o que possivelmente explica sua baixa concentração no plasma. INABA e cols. referem que em pacientes anestesiados com baixa atividade colinesterásica a relação EME/NOC é menor que a verificada em indivíduos normais. Refere ainda que 2,4 a 6,2% da dose de COC excretada como CO<SUB>2</SUB> no ar expirado representa a porcentagem de norcocaína na biotransformação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Embora a concentração de NOC seja baixa, sua hidroxilação pelo sistema P-450 como via de biotransformação pode ser importante, em termos toxicológicos, pois leva ao aparecimento de um composto denominado N-hidroxinorcocaína, cuja oxidação resulta em compostos relacionados com sua hepatotoxicidade devido à possibilidade de se ligar covalentemente a proteínas, com conseqüente morte celular. Esses produtos foram detectados em cérebros de animais de experimentação e podem levar a conjecturas sobre seu papel na neurotoxicidade apresentada pela COC.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Há ainda a possibilidade de haver hidrólise enzimática da BEC e espontânea da EME e resultar no aparecimento da ecgonina, que pode contribuir com 1 a 8% da excreção urinária de COC.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A cinética de eliminação da COC é de primeira ordem para níveis plasmáticos relacionados à farmacodependência (doses entre 0,2 e 2,0 mg/kg para as vias intranasal e oral no homem), e de ordem zero para níveis plasmáticos acima de 1,0 <FONT FACE="Symbol">m</FONT> g/mL, o que sugere uma saturação do processo de biotransformação ou inibição do mesmo por algum metabólito.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Os parâmetros toxicológicos podem diferir totalmente quando se trata de overdose devido às mudanças na velocidade e extensão da absorção, biodisponibilidade, saturação das principais vias de biotransmissão e importância de outras vias não significativas em doses usuais. Dados específicos desses parâmetros com relação à overdose de COC não foram encontrados na literatura consultada, porém podemos inferir, pelo anteriormente exposto, que maior porcentagem de excreção urinária da COC inalterada com certeza será observada.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O caráter lipofílico da cocaína faz com que atravesse prontamente as barreiras biológicas. Os dados dos experimentos de CONE e WEDDINGTON dentre outros, sugerem que a COC se acumula nos tecidos adiposos e no sistema nervoso central - SNC, resultando em concentrações até quatro vezes maiores que as plasmáticas, com sua posterior liberação desses sítios de armazenamento.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A COC atravessa prontamente a barreira hematencefálica - BHE, sendo que nos picos máximos de concentração, após intoxicação aguda, a relação entre concentração cérebro/sangue é de aproximadamente quatro. Os níveis sangüíneos caem mais rapidamente que os cerebrais e possibilitam relacionar concentrações de forma a se inferir sobre a natureza da intoxicação. Em contraste com o percursos lipofílico, o produto de hidrólise BEC dada sua polaridade, tem sua passagem dificultada pela BHE e apresenta relação de concentração cérebro/sangue menor do que um. A combinação desses dois elementos possibilita a estimativa do intervalo de tempo que precedeu o óbito.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Em análises toxicológicas realizadas com tecidos provenientes de necrópsias, em casos de overdose as concentrações mais elevadas de COC são encontradas na urina e nos rins, seguidas pelas concentrações no cérebro, sangue, fígado e bile.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Há também referências sobre transferência placentária, com detecção inclusive de produtos de biotransformação em urina, mecônio e cabelo de neonatos. A presença de cocaína na secreção láctea é discutível enquanto na estomacal, embora possível por ser a cocaína uma base fraca, não foi referida nos trabalhos consultados.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A cocaína é eliminada na saliva, já que nela o valor de pH é ligeiramente menor do que no plasma, o que resulta numa concentração maior do fármaco ionizado neste material. Estudos mostram haver correlação dos níveis encontrados na saliva e no plasma, e a porcentagem de 2 a 47% maior na saliva aponta a importância deste material como amostra biológica em estudos toxicocinéticos ou para o diagnóstico laboratorial da farmacodependência.</P>
<B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636956"><A NAME="_Toc426543448">Toxicodinâmica</A></A></P>
</B></FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	A cocaína é um anestésico local com propriedades simpatomiméticas. É um potente estimulante do SNC, efeito pelo qual é utilizada como fármaco de abuso.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O exato mecanismo fisiopatológico pelo qual ocorre esta ação estimulante central não é claro, porém, parece estar relativamente bem estabelecida a interferência com os sítios de atuação da dopamina, norepinefrina e serotonina.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A poderosa capacidade de produzir reforço positivo (efeito desejado) é atribuída à sua ação nas vias dopaminérgicas dos neurônios mesocorticais e mesolímbicos. Segundo modelos experimentais com animais, essas vias parecem estar envolvidas com os mecanismos da euforia e do comportamento compulsivo de busca ao fármaco, responsável pela auto-administração.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Aceita-se que a euforia produzida pela COC se dê pelo acúmulo de dopamina nos receptores pós-sinápticos D<SUB>1</SUB> e D<SUB>2</SUB>, devido ao bloqueio de recaptura pré-sináptica desse neurotransmissor, observado na presença do fármaco.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O mecanismo exato pelo qual ocorre esse bloqueio não está totalmente estabelecido. Porém, há evidências de que a COC se liga a sítios nos transportadores de dopamina.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Para compensar essa intensificação da atividade da dopamina, o neurônio pré-sináptico diminui a liberação e a síntese do neurotransmissor. Estudos "<B>in vitro</B>" em receptores e tecidos "<B>post-mortem</B>" têm confirmado a hipótese de haver depleção da dopamina após o aumento que ocorre no início da exposição à COC, o que constitui a base bioquímica do ciclo euforia/disforia, ou seja, reforço/comportamento de busca, que caracteriza a farmacodependência. A cronicidade deste fenômeno leva à diminuição da dopamina cerebral e pode resultar em anormalidade destas vias, levando a complicações psiquiátricas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Há referências de que a sintomatologia relacionada à síndrome de abstinência - exaustão, irritabilidade, hipersonolência e depressão - esteja relacionada à depleção aguda deste neurotransmissor. Foi comprovado que durante a abstinência há uma diminuição dos níveis de dopamina no corpo estriado em relação aos do cerebelo, à semelhança do que ocorre na doença de Parkinson. Isto indica que o uso abusivo de COC prejudica a atividade funcional nesta parte do SNC, o que pode estar relacionado com a toxicidade que se expressa a nível comportamental.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Da mesma forma, os mecanismos relacionados ao bloqueio da recaptura da norepinefrina e serotonina não estão bem estabelecidos. Sabe-se apenas que, à semelhança da dopamina, há interferência nos sítios transportadores e, com o uso crônico, há diminuição na biossíntese da serotonina. Este mecanismo pode potencializar a ação excitatória da dopamina.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A BEC e o EME não apresentam a capacidade de bloquear a recaptura de monoaminas nos neurônios pré-sinápticos, conforme atestam experimentos "<B>in vitro</B>" e em animais. A norcocaína no entanto, é biologicamente ativa. Apresenta potência anestésica superior à cocaína e capacidade de inibir a recaptura da norepinefrina em cérebros de ratos. segundo RITZ e cols., a norcocaína possui uma maior capacidade de bloquear a recaptura da norepinefrina.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A estereoquímica é muito importante para se determinar a potência da COC em nível de interferência nos transportadores monoaminérgicos: a) (-) cocaína é 200 vezes mais potente que a (+) cocaína em relação à capacidade de bloqueio da recaptura da dopamina; 146 vezes em relação à norepinefrina e 478 vezes em relação à serotonina.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A paralisia muscular causada pela COC é fato conhecido há mais de um século. É possível que essa paralisia deva-se à ação da COC nos receptores nicotínicos pós-sinápticos e não à inibição (que também ocorre) da permeabilidade da membrana celular aos íons de sódio.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Embora a ação anestésica local não seja responsável pela paralisia sabe-se que esta ação ocorre e parece ser preponderante na presença de níveis sangüíneos altos. A semelhança de outras substâncias usadas clinicamente como anestésicos locais, o bloqueio do potencial de ação das membranas excitáveis se dá por inibição da permeabilidade da membrana celular aos íons de sódio (Na<SUP>+</SUP>) durante a despolarização, impedindo assim a iniciação e condução do impulso nervoso.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A condutância do potássio (K<SUP>+</SUP>) só se altera com concentrações de anestésico local maiores do que as necessárias para o bloqueio da condução. É possível que o anestésico local desloque o cálcio (Ca<SUP>2+</SUP>) dos locais em que este se une aos fosfolipídios da membrana para abrir os canais de sódio. Assim, o bloqueio dos poros seria mecânico, através da competição com o cálcio, o que evita o aparecimento do potencial de ação por diminuição da permeabilidade aos íons sódio (Na<SUP>+</SUP>).</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A cocaína interage com substâncias bloqueadoras dos canais de cálcio. O antagonismo a estas substâncias, sugere que um provável mecanismo de ação da COC seja o de aumentar o fluxo de cálcio (Ca<SUP>2+</SUP>) através das membranas celulares. Esta constatação embasa a indicação destes fármacos, a exemplo da nifedipina, como antídotos na intoxicação aguda por cocaína.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Há, também, estudos demonstrando que a COC inibe os receptores muscarínicos nos tecidos cardíaco e cerebral, o que poderia explicar o aparente antagonismo da atropina na auto-administração da COC. Esse antagonismo leva a crer que haja também envolvimento dos mecanismos colinérgicos centrais nas propriedades de reforço da COC. Vale aqui ressaltar que o (+) enantiômero é significativamente mais potente que o (-) anatiômero natural, e que esta estereosseletividade é oposta, como já vimos, àquela verificada pela COC no bloqueio da recaptura da dopamina. Entretanto, é possível que esta ação antimuscarínica possa ter algum papel na cardiotoxicidade demonstrada pela COC.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	<B>Sinais e sintomas da intoxicação aguda.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Síndrome tóxica e letalidade.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">	Os fármacos e as drogas de abuso provenientes do comércio ilícito inclusive a COC, podem, por vezes, apresentar sintomatologia diferente daquela estabelecida em experimentos controlados. Explica este fato a presença dos adulterantes que eventualmente ocorram nas drogas de rua, detectáveis ou não em procedimentos analíticos de triagem, mas que, com certeza, contribuirão na toxicidade. Além desse fato de difícil predição, há a dificuldade, mesmo em situações controladas, de se mimetizar em animais, as vias de administração potencialmente de maior risco, como a intranasal ou a inalatória (ato de fumar).</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Assim, a sintomatologia aguda pode ser diversa e até de difícil caracterização, e cada exposição pode se constituir num evento isolado. Normalmente, porém, as complicações que advém do uso da COC ocorrem dentro de um espectro de efeitos de uma intoxicação aguda, embora também possam ocorrer como efeitos isolados em determinados órgãos ou sistemas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A potente atividade simpatomimética da COC produz resposta fisiológica estimulatória. Durante a fase inicial, acompanhando os efeitos eufóricos esperados, há progressivas mudanças no SNC, sistemas cardiovascular e respiratório.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Modificações no estado mental podem ser sinal precoce da intoxicação e consistem em sensação de confusão e paranóia intensa que pode ser acompanhada de pânico, ansiedade, alucinações e comportamento suicida ou homicida.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Pode ocorrer hipertermia grave, que excede 40<FONT FACE="Symbol">�</FONT> C, como resultado da estimulação do centro hipotalâmico regulador da temperatura e hiperatividade motora em combinação com vasoconstrição periférica que diminui a dissipação do calor. Essa hipertermia pode levar a convulsões secundárias.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Outro sinal neurológico é a midríase com hiper-reflexia, decorrente do efeito central e local (<FONT FACE="Symbol">a</FONT> -adrenérgico) nos músculos radiais da íris. Podem ainda ocorrer náuseas e vômitos por estimulação dos centros de vômito no bulbo e diarréias e cólicas devido à ação simpatomimética na parede intestinal.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Doses excessivas, inclusive aquelas relacionadas com fatalidades, são freqüentemente associadas a convulsões tônico-clônicas, referidas como precedentes da parada respiratória. TARR & MACKLIN ressaltam que o que ocorre não é verdadeiramente uma convulsão do tipo grande mal, mas sim um tremor corpóreo, que é reportado incorretamente pois, geralmente, a testemunha não é um profissional capacitado para a diferenciação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Outros autores, entretanto, referem que realmente ocorrem mudanças nos sistemas neuroquímicos, que culminam em convulsões tônico-clônicas e que são decorrentes da administração repetida da cocaína. O aumento da probabilidade de gerar convulsões, apresentado pela COC, foi comparado ao fenômeno denominado "<B>kindling</B>", que consiste no desenvolvimento de predisposição a convulsões epileptiformes devido à repetida estimulação elétrica focal no sistema límbico. Assim, estímulos elétricos que inicialmente não têm efeito aparente, podem, após a chamada sensibilização, ser suficientes para desencadear a convulsão, até semanas após o último evento.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Esse fenômeno parece ocorrer também com outros fármacos e dá-se o nome de "<B>kindling</B>" farmacológico. Devido à administração repetida, há diminuição do limiar convulsígeno levando ao aparecimento de convulsões mesmo em doses não compatíveis com a intoxicação aguda. Entretanto, esse efeito é considerado como sendo decorrente da intoxicação a longo prazo, e há comprovação experimental em animais, onde as convulsões são desencadeadas com doses sub-convulsivantes, sem que haja alteração dos níveis sangüíneos ou cerebrais da cocaína. Este fenômeno pode explicar a tolerância reversa relacionada a esse fármaco.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A COC inicialmente estimula os centros bulbares da respiração, resultando num aumento da velocidade e profundidade da respiração, que caracteriza a hiperpnéia. Na estimulação avançada ocorre cianose, dispnéia, falência respiratória e apnéia, decorrentes da depressão dos centros bulbares.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Durante muito tempo se creditou o óbito à depressão respiratória, porém sabe-se atualmente que os efeitos letais da cocaína são devidos, principalmente, às suas ações no sistema cardiovascular e ocorrem independentemente da via de administração pela qual se dê a exposição.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A cardiotoxicidade apresentada pela cocaína pode resultar em infarto agudo do miocárdio, arritmias e cardiomiopatias.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O efeito inicial a nível cardíaco é uma bradicardia que rapidamente evolui para taquicardia. Essa taquicardia é resultante tanto de efeitos periféricos, por aumento da estimulação dos receptores <FONT FACE="Symbol">b</FONT> -adrenérgicos no miocárdio, como por estimulação central hipotalâmica. O estímulo se dá por excesso de epinefrina no hipotálamo posterior e explica por que baixas doses de COC que produzem taquicardia não produzem aumento da pressão arterial. AMBRE e cols. referem que, à semelhança do que ocorre com os efeitos subjetivos, há tolerância aos efeitos cardiovasculares.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O coração pode responder à intensa estimulação ventricular ectópica com taquicardia, fibrilação ventricular e parada cardíaca. Podem ocorrer convulsões secundárias aos eventos cardíacos, como a taquicardia ventricular.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Há referências de casos de morte súbita associados a infartos do miocárdio devido a arritmias ventriculares. Referem os autores que essas arritmias não devem ser primárias, mas sim resultar de modificações metabólicas substanciais que ocorrem nas convulsões generalizadas ou de síndromes isquêmicas agudas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A possível relação de causa e efeito entre a isquemia do miocárdio e a cocaína não é estabelecida, devido à dificuldade de se relacionar temporalmente o uso e os sintomas que ocorrem. Segundo relatos, esses sintomas aparecem de 30 minutos até 11 horas após o uso, enquanto a meia-vida biológica da COC acha-se entre 30 e 90 minutos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Pode ocorrer uma intensa hipertensão no sistema vascular ocasionada pela estimulação adrenérgica. Essa hipertensão pode levar a um infarto ou uma hemorragia cerebral.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Há referências de aumento na incidência de acidente vascular cerebral associado à COC, principalmente em adulto jovem, e cujo desenvolvimento parece estar associado a anormalidades cérebro-vasculares, incluindo aneurismas. Um estudo sobre 13 casos de isquemias e hemorragias cerebrais associadas à COC, mostra que, além da atividade simpatomimética, contribui para a elevação da pressão arterial o aumento dos níveis de serotonina, sabidamente um potente vasoconstritor para artérias de médio e grosso calibre. Há também referência de infarto cerebral, relacionado à COC, em neonato nascido a termo de mãe que fez uso do fármaco 72 horas antes do parto.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Evidências sugerem que em baixas concentrações predominam as ações simpatomiméticas com estimulação adrenérgica que, juntamente com a dopaminérgica e serotoninérgica nas sinapses do SNC, resultam em aumento do tônus simpático periférico com conseqüente taquicardia e vasoconstrição. Em altas concentrações, parece haver predominância das propriedades de anestésico local e o que se observa é a vasodilatação, decréscimo da pressão arterial, diminuição da excitabilidade elétrica, velocidade de condução e força de contração do miocárdio.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	<B>Correlação entre doses, níveis sangüíneos e letalidade. </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">	A intoxicação letal por cocaína tem sido referida como acidental e como decorrente tanto do uso recreacional, resultante de todas as formas e vias de administração, quanto da chamada síndrome "<B>body-packer</B>". Esta síndrome ocorre quando indivíduos que ingerem pacotes de cocaína, feitos com diferentes tipos de plásticos com a finalidade de tráfico, são acometidos de intoxicação aguda e freqüentemente letal, devido à ruptura dos pacotes no trato gastrintestinal.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Como já vimos, a sintomatologia terminal da intoxicação letal por COC geralmente envolve hipertermia, arritmia ventricular, midríase, convulsões e parada respiratória. Pode ocorrer também um estado psiquiátrico caracterizado por delírio, com comportamento homicida ou suicida. SPERRY e SWEENEY referem que o uso crônico pode precipitar episódios psicóticos com idéias suicidas, porém, não há referências da ocorrência de suicídio em que a COC tenha sido escolhida como agente de letalidade pelo farmacodependente que, ao invés disso, recorre a outras substâncias ou meios, como disparo com arma de fogo ou precipitação de alturas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A sintomatologia terminal acontece rapidamente, geralmente entre os 30 primeiros minutos após o uso, embora a administração oral ou nasal possa retardar a convulsão terminal por até uma hora após exposição. SMART e ANGLIN referem que "a morte relacionada com a cocaína é súbita... e pacientes sobrevivem se chegam com vida aos hospital."</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Exceto pelas marcas deixadas por agulhas e lesões do lábio inferior resultantes da convulsão terminal, a autópsia mostra sinais inespecíficos de óbito por asfixia, isto é, edema pulmonar, congestão visceral e petéquias. São referidas evidências de infarto miocárdico e acidente vascular cerebral elucidados em exames "<B>post-mortem</B>". Esses achados, às vezes são conclusivos na determinação da "<B>causa mortis</B>" por COC, mesmo quando os níveis sangüíneos encontrados estão abaixo daqueles normalmente relacionados com overdose. Muitas mortes que ocorrem por cocaína não são reportadas, provavelmente, porque se apresentam como quadro clínico de parada cardíaca, sem que haja suspeição de envolvimento de drogas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Nos casos de fatalidade por ruptura de pacotes de cocaína no lúmen gastrintestinal são observados locais de engurgitamento vascular, sugerindo necrose isquêmica aguda, devido às altas concentrações do fármaco liberadas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Vários autores têm enfatizado a variabilidade dos níveis sangüíneos encontrados nos casos fatais. Entretanto, são esparsas as referências que relacionam esses níveis sangüíneos com as respectivas doses de exposição, que são de difícil determinação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A dificuldade de se estabelecer as doses tóxicas, e mesmo letais, deriva das variações relacionadas com a exposição e as características individuais de velocidade de biotransformação e de excreção e com a possibilidade de pequenas variações de dose serem suficientes para levar a aumentos desproporcionalmente altos nos níveis sangüíneos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Isso se deve a características cinéticas que, como já vimos, passa de eliminação de primeira ordem para ordem zero com conseqüente aumento do risco de ocorrência do efeito tóxico. Outro fator, como já vimos, é o grau de pureza da droga de rua e a natureza da ação dos eventuais adulterantes.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	À parte as limitações dos experimentos com animais, a DL 100 para ratos, por diversas vias, está entre 75 e 100 mg/kg e para cães, por via intravenosa, encontra-se abaixo de 20 mg/kg. Estudos com primatas não humanos mostram que as concentrações sangüíneas neste mamífero são muito menores que as encontradas no homem, quando há simulação da dose usada por um indivíduo de 70 kg (15 mg/kg ou 1 g leva à concentração sangüínea, no macaco, de 0,7 a 1,0 <FONT FACE="Symbol">m</FONT> g/mL). Supõe-se então que a quantidade que caracteriza uma overdose seria em torno de 0,5 g, ou seja, por volta de duas vezes o que os usuários geralmente utilizam e estudos indicam que a morte ocorre após o uso de 0,8 a 1,2 g.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Os níveis sangüíneos determinados em amostras "<B>post- mortem</B>", não podem ser interpretados como aqueles que levaram ao óbito, pois há remoção espontânea ou enzimática da COC, pré e pós morte. Servem, entretanto, como indicadores, pois não há referências de níveis acima de 1,0 <FONT FACE="Symbol">m</FONT> g/mL relacionados com efeitos de euforia, ou seja, concentrações desta ordem constituem alto indício de que houve intoxicação por overdose. De fato, geralmente concentrações referidas como letais estão entre 1 e 25 <FONT FACE="Symbol">m</FONT> g/mL, embora valores tão altos, quanto 211 <FONT FACE="Symbol">m</FONT> g/mL tenham sido reportados, geralmente nas síndromes "<B>body packer</B>", ou tão baixos quanto 26 e 94 ng/mL relacionados à intoxicação aguda em criança, onde os achados anátomo-patológicos evidenciaram a COC como agente do óbito, ou ainda valores de 30 <FONT FACE="Symbol">m</FONT> g/mL, não associados à "<B>causa mortis</B>" em usuários com tolerância desenvolvida.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Algumas possibilidades de interações que possam potencializar o efeito da COC devem ser consideradas. MITTLEMAN e WETLI referem a média letal encontrada em análises, que evidenciaram a presença de COC como fármaco único, foi de 6,2 <FONT FACE="Symbol">m</FONT> g/mL naquelas onde outras substâncias foram detectadas concomitantemente.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Os farmacodependentes em COC freqüentemente são fumadores habituais de maconha. O fato da COC, assim como o tetrahidrocanabiol, apresentar efeitos cardiovasculares indica haver uma possibilidade de potencialização entre os dois agentes, como de fato observaram FOLTIN e cols., em experimento onde foi demonstrado haver aumento adicional na freqüência cardíaca e pressão sangüínea em relação aos efeitos observados com cada um dos agentes em separado.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A interação entre a cocaína, o halotano e a quetamina é relatada em caso considerado "acidente anestésico", que refere a morte de um indivíduo devido a utilização desta mistura em cirurgia de urgência, sem que tenha havido verificação prévia da presença de COC. A quetamina potencializa a ação da COC devido à similaridade da natureza do efeito, pois também age por bloqueio de neurotransmissores nas terminações adrenérgicas, enquanto os anestésicos voláteis, como o halotano, podem desencadear ou agravar arritmias cardíacas e hipertensão arterial.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A potencialização com outros anestésicos locais também podem ocorrer. Pode advir dessa interação colapso cardiovascular com assistolia e óbito. A interação com álcool etílico, também freqüente, pode resultar em efeitos cardiovasculares (freqüência cardíaca e pressão sangüínea) mais acentuados que os observados com cada condição em separado, o que sugere que, em indivíduos suscetíveis, essa interação pode contribuir para a toxicidade, referida como esporádica, mas que ocorre e se relaciona com a utilização de dose única de COC.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P></BODY>
</HTML>