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<TITLE>TOXICOLOGIA</TITLE>
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<P><A NAME="_Toc426543384"><A NAME="_Toc396752010"><A NAME="_Toc390797750"><A NAME="_Toc371097018"></P>
<P><HR></P>
<B><FONT SIZE=2><P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635986"><B><FONT SIZE=2>TOXICOLOGIA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635987"><B><FONT SIZE=2>Conceitos de toxicologia</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635988"><B><FONT SIZE=2>Farmacotoxicologia</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] </P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635989"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia ambiental ou ecotoxicologia</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635990"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia clínica</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635991"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia de emergência</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635992"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia veterinária</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] </P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635993"><B><FONT SIZE=2>Fitotoxicologia</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635994"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia genética</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635995"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia experimental</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635996"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia analítica</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] </P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635997"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia forense</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635998"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia de alimentos</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635999"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia ocupacional</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636000"><B><FONT SIZE=2>Toxicologia comportamental</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636001"><B><FONT SIZE=2>COMPONENTES DO EFEITO TÓXICO</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636002"><B><FONT SIZE=2>Agente tóxico</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636003"><B><FONT SIZE=2>Fatores que influenciam na toxicidade</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] </P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636004"><B><FONT SIZE=2>Intoxicação</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636005"><B><FONT SIZE=2>Fases da Ação Tóxica</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636006"><B><FONT SIZE=2>Fase de Exposição</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636007"><B><FONT SIZE=2>Fase Toxicocinética</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636008"><B><FONT SIZE=2>Fase toxicodinâmica</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636009"><B><FONT SIZE=2>TOXICOCINÉTICA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636010"><B><FONT SIZE=2>Absorção</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636011"><B><FONT SIZE=2>TOXICODINÂMICA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426636012"><B><FONT SIZE=2>Hierarquias no Uso e Abuso de Drogas</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426636013"><B><FONT SIZE=2>Tolerância & Dependência</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
</B></FONT><P><HR></P>
<B><I><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426635986">TOXICOLOGIA</A></A></A></A></A></P>
</I></FONT><P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426635987"><A NAME="_Toc426543385">Conceitos de toxicologia</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Para <B>Lauwerys</B>, toxicologia é a ciência que se ocupa dos agentes tóxicos, enquanto para <B>Loemis</B> é o estudo das ações e efeitos nocivos de substâncias químicas sobre os sistemas biológicos, da probabilidade de suas ocorrências e dos limites máximos aceitáveis para a exposição dos sistemas biológicos às substâncias químicas.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp20.GIF" WIDTH=569 HEIGHT=64></P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">	</B>São de influência da toxicologia: <B>matemática, estatística, saúde pública, fisiologia, imunologia, física, química, bioquímica, biologia e patologia</B>, bem como são áreas privativas da <B>toxicologia</B>, a <B>fitotoxicologia, toxicologia comportamental, ocupacional, toxicologia de alimentos, forense, analítica, experimental, farmacotoxicologia, toxicologia ambiental, toxicologia clínica, de emergência, veterinária </B>e <B>genética.</B> O exercício da toxicologia é privativo dos <B>farmacêuticos</B> e apenas esses profissionais estão investidos de autoridade e competência legal para emitir laudos, pareceres e veredictos e, portanto, nenhum outro profissional, seja ele médico, veterinário, nutricionista, biólogo, seja quem for está habilitado na forma da lei a praticar a toxicologia, embora os médicos, veterinários, agrônomos, químicos e biólogos sempre reivindicam o direito de exercê-la e muitos o fazem de forma clandestina e à margem da lei. Muitas vezes aparecem médicos na televisão se intitulando <B>"médicos-toxicologistas"</B>, mas isso é crime e pode ser enquadrado no código penal e processual, no artigo 282 que trata do exercício ilegal da profissão de farmacêutico e prevê pena de reclusão, esta variando de 6 meses a 2 anos.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635988"><A NAME="_Toc426543386">Farmacotoxicologia</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Visa obter conhecimentos dos possíveis efeitos tóxicos de novos fármacos ou substâncias colocadas no mercado ou em uso.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635989"><A NAME="_Toc426543387">Toxicologia ambiental ou ecotoxicologia</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Estuda as ações e os efeitos nocivos de substâncias químicas sobre o meio-ambiente ou o ecossistema.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635990"><A NAME="_Toc426543388">Toxicologia clínica</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Diagnóstico e tratamento das intoxicações.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635991"><A NAME="_Toc426543389">Toxicologia de emergência</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Visa a identificação rápida do agente tóxico para instruir o tratamento imediato.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635992"><A NAME="_Toc426543390">Toxicologia veterinária</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Estuda as ações e os efeitos nocivos de substâncias químicas e vegetais com conotações econômicas.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635993"><A NAME="_Toc426543391">Fitotoxicologia</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Pesquisa as ações e os efeitos nocivos de substâncias químicas sobre os vegetais, enfatizando os aspectos econômicos dos prejuízos.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635994"><A NAME="_Toc426543392">Toxicologia genética</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Estuda a interação entre os agentes químicos e físicos com os processos hereditários e congênitos.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635995"><A NAME="_Toc426543393">Toxicologia experimental</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Aplica ensaios biotecnológicos em laboratórios para determinar a toxicidade de substâncias químicas a curto, médio e longo prazo.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635996"><A NAME="_Toc426543394">Toxicologia analítica</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Desenvolve e aplica técnicas para identificar e quantificar os agentes tóxicos.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635997"><A NAME="_Toc426543395">Toxicologia forense</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Busca estabelecer uma relação causa-efeito entre a presença de uma substância no organismo e as alterações detectadas no mesmo, com finalidades legais.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635998"><A NAME="_Toc426543396">Toxicologia de alimentos</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Estuda a toxicidade das substâncias para serem adicionadas aos alimentos com o propósito de conservação ou melhoria de suas características alimentares.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426635999"><A NAME="_Toc426543397">Toxicologia ocupacional</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Ocupa-se da identificação e do estudo do mecanismo de ação das substâncias químicas industriais, do tratamento e da prevenção de seus efeitos tóxicos.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636000"><A NAME="_Toc426543398">Toxicologia comportamental</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Estudo do comportamento do indivíduo exposto à substâncias neurotóxicas que podem produzir dano direto à capacidade funcional do sistema nervoso central.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426636001"><A NAME="_Toc426543399">COMPONENTES DO EFEITO TÓXICO</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A tríade toxicológica se compõe basicamente de:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp21.GIF" WIDTH=637 HEIGHT=71></P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636002"><A NAME="_Toc426543400">Agente tóxico</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">É toda substância exógena, de estrutura química definida, que quando entra em contato com o organismo pode produzir uma ação negativa ou deletéria, originando um desequilíbrio orgânico.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O agente tóxico pode ser classificado de diversas maneiras.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Quanto a origem </P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Pode ser classificada em<B> <I>animal, vegetal</I> </B>e <B><I>mineral</I>.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Quanto ao órgão ou sistema em que promove a ação tóxica</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Pode ser <B>neurotóxico, nefrotóxico, cardiotóxico, hepatotóxico</B> ou <B>hepatopático.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Quanto ao tipo de efeito</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Pode ser <B>carcinogênico, mutagênico </B>e<B> teratogênico.</P>
<I><P ALIGN="JUSTIFY">Toxicidade segundo Hodge e Stern</P></B></I>
<TABLE BORDER CELLSPACING=1 CELLPADDING=9 WIDTH=774>
<TR><TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<P ALIGN="CENTER"><B><I>SUBSTÂNCIA</B></I></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><I><P ALIGN="CENTER">DL<SUB>50</SUB> ORAL</B></I></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><I><P ALIGN="CENTER">CL<SUB>50</SUB> ATMOSFÉRICA</B></I></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P>Praticamente atóxica</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">> 15 g/kg</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">> 10<SUP>5</SUP> ppm</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P>Ligeiramente tóxica</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">5-15 g/kg</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">10<SUP>4</SUP>-10<SUP>5</SUP> ppm</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P>Moderadamente tóxica</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">0,5-5 g/kg</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">10<SUP>3</SUP>-10<SUP>4</SUP> ppm</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P>Muito tóxica</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">50-500 mg/kg</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">100-1000 ppm</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P>Extremamente tóxica</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">5-50 mg/kg</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">50-100 ppm</B></TD>
</TR>
<TR><TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P>Super tóxica</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">< 5 mg/kg</B></TD>
<TD WIDTH="33%" VALIGN="TOP">
<B><P ALIGN="CENTER">< 5 ppm</B></TD>
</TR>
</TABLE>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Toxicidade</B> é a propriedade potencial que as substâncias possuem em maior ou menor grau, de instalar um estado patológico em conseqüência de sua introdução e interação com o organismo.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">DE<SUB>50</SUB> </B>ou <B>dose efetiva<SUB> </B></SUB>é a quantidade de substância (mg/kg, ml/kg) que, em condições bem determinadas, afeta a metade de um grupo de animais de certa espécie.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426636003"><A NAME="_Toc426543401">Fatores que influenciam na toxicidade</A></A></P>
</FONT><B><P ALIGN="JUSTIFY">relacionados ao agente tóxico;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">relacionados com a exposição ao agente tóxico;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">inerentes ao organismo;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">fatores ambientais relacionados ao organismo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426636004"><A NAME="_Toc426543402">Intoxicação</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">É um conjunto de sinais e sintomas que demonstram que houve um desequilíbrio orgânico promovido pela ação de um agente tóxico. É portanto, um estado patológico do organismo frente a presença de uma dada concentração de um agente tóxico.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426636005"><A NAME="_Toc426543403">Fases da Ação Tóxica</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">São três as fases da ação tóxica: </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636006"><A NAME="_Toc426543404">Fase de Exposição</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">É o contato com a forma ou a dose tóxica e depende da desintegração da forma apresentada ao organismo, da dissolução do princípio ativo, da introdução por uma das vias de administração ou portas de entrada, que são a via <B>intravenosa, inalatória, peritonial, subcutânea, intramuscular, intradérmica, oral e tópica. </B>O efeito tóxico varia com a via escolhida, sendo maior na ordem decrescente apresentada em negrito, ou seja: <B>intravenosa > inalatória > peritonial > subcutânea > intramuscular >intradérmica > oral > tópica. </B>Após a desintegração da forma tóxica, tem-se o agente tóxico pronto para ser absorvido.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636007"><A NAME="_Toc426543405">Fase Toxicocinética</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">É a fase onde ocorre a <B>absorção, </B>a <B>distribuição, </B>a <B>biotransformação </B>e a <B>eliminação.</P>
</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636008"><A NAME="_Toc426543406">Fase toxicodinâmica</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Interação do agente tóxico com seu receptor específico: <B>ação do agente tóxico <FONT FACE="Symbol">Þ</FONT> efeito tóxico.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Efeito: </B>conseqüência de um mecanismo de ação junto a um receptor.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">	</P>
</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426636009"><A NAME="_Toc426543407">TOXICOCINÉTICA.</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	A toxicocinética é o movimento do agente tóxico dentro do organismo ou do sistema biológico, desde a absorção até a eliminação, sendo essa fase de grande importância para a relação entre a dose e a concentração da substância ativa que alcança os diferentes líquidos do corpo e os órgãos e receptores que são o seu alvo.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636010"><A NAME="_Toc426543408">Absorção</A></A> </P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Fenômeno da passagem do agente tóxico do meio externo para o meio interno, isto é, a sua presença no sangue, vencendo barreiras biológicas (membranas celulares). Não se pode confundir absorção com via de administração. Apenas em um caso a via de administração eqüivale a absorção: no caso da via intravenosa.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Fatores que interferem na absorção:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">relacionados ao agente tóxico</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">solubilidade:</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">coeficiente de partição óleo/água;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">grau de ionização;</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">tamanho e carga da partícula.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Solubilidade.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Hidrossolubilidade:</B> moléculas hidrossolúveis que apresentam hidroxilas, sulfidrilas e carbonilas e fazem interações por pontes de hidrogênio com a molécula da água apresentam maior dificuldade em atravessar as membranas e por isso tem sua absorção diminuída, visto que as membranas celulares tem sua natureza estrutural lipofílica.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Lipossolubilidade:</B> moléculas alquídicas, alquílicas, fenílicas e acetílicas tem maior facilidade em penetrar nas membranas pois são lipofílicas e por isso, lipossolúveis enquanto maior a lipossolubilidade, maior a absorção do agente tóxico. É por isso que o efeito da heroína é maior que o da morfina, pois como a morfina tem duas hidroxilas, uma fenólica e outra alcoólica, ela é mais hidrossolúvel que a heroína que tem duas acetilas esterificando as duas hidroxilas da morfina e por isso a heroína é mais absorvível que a morfina.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Coeficiente de partição óleo/água.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Quanto maior o coeficiente, ou seja, quanto maior a absorção ou a adsorsão (mistura) de moléculas aquosas em meios oleosos, maior a absorção do agente tóxico. Quanto maior a possibilidade ou a capacidade do agente tóxico hidrossolúvel se adsorver nas membranas lipossolúveis, mais facilmente ele atravessará as membranas.</P>
<P ALIGN="CENTER"><IMG SRC="imagens/fcomp22.GIF" WIDTH=496 HEIGHT=478></P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Tamanho da partícula.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Partícula hidrossolúvel com até <B>8 Angstron</B> atravessa as membranas, enquanto partículas maiores acabam retidas, devido aos "poros" da membrana, o então aos carreadores específicos que não transportam partículas maiores.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Ânions </B>(partículas de carga negativa) </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Atravessam mais facilmente, enquanto os <B>cátions </B>(partículas com carga positiva) tem dificuldade em atravessar, devido à carga dos "poros" das membranas que são positivos.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Características das membranas</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">As membranas são constituídas de 40% de <B>lipídeos</B>, dos quais 65% são <B>fosfolipídeos</B>, 25% é a fração de <B>colesterol </B>e 10% correspondem a outros lipídeos. Os 60% restantes são constituídos por <B>proteínas</B>, sendo por isso que as membranas são ditas unidades ou entidades de natureza <B>lipoprotéica.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Os <B>"poros"</B> <U>talvez</U> sejam pequenas fendas arredondadas na membrana celular ou talvez sejam moléculas hidrofílicas que atravessam a membrana.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Transporte de substâncias através da membrana celular. </B>Os processos de transporte se classificam em duas categorias: <B>passivos</B> e <B>ativos. </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">- Processos passivos:</B> processo onde não há interferência da membrana e com isso, não se gasta <B>ATPs.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">processo passivo pode ser por <B>difusão simples</B>, no qual as substância lipossolúveis atravessam passivamente a membrana celular, a favor de um gradiente de concentração, deslocando-se através dos lipídeos que compõem a membrana sendo favorecido pela energia cinética ou pela agitação térmica das moléculas e parece ser esse o processo mais comum e freqüente na absorção de agentes tóxicos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Na <B>filtração</B> já existe o envolvimento de condições, sendo o caminho mais comum das substâncias hidrofílicas que, se tiverem tamanho abaixo de 8 Angstron e apresentarem carga relativa negativa podem ser filtradas através dos "poros" a atravessar a membrana celular, mas ainda dependem de outras condições, como o <B>pH < 7</B> e também o equilíbrio eletrolítico da própria membrana.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os <B>transportes ativos</B> também são chamados de <B>transportes especializados</B> devido a necessidade de um transportador específico e, conforme o tipo de transporte, o gasto de energia.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Na <B>difusão facilitada</B> o agente tóxico hidrossolúvel liga-se a um transportador lipossolúvel para ser transportado através da membrana celular. A velocidade do transporte depende do gradiente de concentração do complexo <B>agente tóxico - transportador</B>, do transportador disponível e da velocidade da reação química de ligação agente tóxico - transportador<B>. </B>Na difusão facilitada não se gasta <B>ATPs</B>, pois o transporte acontece a favor de um gradiente de concentração.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">No <B>transporte ativo</B> concorrem a seletividade, a saturabilidade e o consumo de energia.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">- <B>Seletividade:</B> os carregadores apresentam afinidade com o agente tóxico e podem ser específicos para um determinado grupo de agentes tóxicos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">- <B>Saturabilidade: </B>quando todos os carregadores estiverem ligados ao agente tóxico, acontece a <B>saturação</B>.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">- <B>Gasto de energia: </B>como o transporte acontece contra um gradiente de concentração, ele necessita de energia e degradará <B>ATPs.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Existem diferentes sistemas de carregadores (ou <B>carreadores</B>) com especificidade para certos grupos de compostos e dependem de <B>enzimas</B> que catalisam as reações químicas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Na <B>pinocitose</B> a membrana ingere, por inclusão, parte do líquido extra-celular e seu conteúdo e ocorre devido a uma alteração da tensão superficial, por uma invaginação da membrana celular.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Absorção e vias de introdução</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">A importância da relação entre a absorção e as vias de introdução reside no fato de se poder diagnosticar mais facilmente os agentes tóxicos dentro de um sistema orgânico, facilitando, com isso, o estudo de suas ações, interações, efeitos e possíveis tratamentos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">No sistema respiratório, a absorção e a distribuição são importantíssimos, especialmente na toxicologia ocupacional, mas no caso dos tóxicos de abuso, como a <B>cocaína</B>, o <B>crack </B>e a <B>maconha, </B>ela se torna igualmente importante, pois a toxicologia ocupacional estuda a relação <B>intoxicação X trabalho,</B> no caso dos operários que estão em constante exposição a agentes tóxicos como o <B>benzeno, </B>os <B>hidrocarbonetos aromáticos</B> como o <B>thinner,</B> <B>aguarraz, CO<SUB>2</SUB>, CO, íon cianeto</B> e muitos outros que podem ficar retidos nos pulmões e produzir um efeito local tóxico ou então serem absorvidos e atingirem os mais diferentes sítios de ação tóxica. Os gases e os vapores sempre são absorvidos ou por filtração ou por difusão.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A <B>via cutânea</B> tem um papel relativamente importante na absorção de agentes tóxicos, apesar da pele íntegra ser uma barreira natural contra a penetração de diversos agentes e antígenos, mas alguns conseguem penetrar esta barreira, especialmente alguns medicamentos como a prometazina, ungüentos tópicos e outros que podem exercer ação sistêmica (veja capítulo de antialérgicos e corticóides a frente). Nesta via a absorção geralmente se dá por difusão simples e pode produzir efeito local com irritação e até necrose, ou então cair no sistema circulatório e produzir uma ação sistêmica.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Distribuição</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">É o movimento do agente tóxico pelos sistemas até chegar ao seu sítio de ação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">O agente tóxico pode ser distribuído da mesma maneira que os medicamentos utilizados na terapêutica, tanto na forma livre com 100% de biodisponibilidade, quanto na forma ligada à proteínas plasmáticas, especialmente à albumina. Como exemplo cita-se o caso da <B>antipirina</B> que se distribui em sua forma livre, enquanto o <B>secobarbital</B> é distribuído 50% ligado à albumina e 50% na forma livre.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Armazenamento</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os agentes tóxicos podem ser armazenados no sangue, ligados às proteínas plasmáticas (albumina, <FONT FACE="Symbol">a</FONT> e <FONT FACE="Symbol">b</FONT> -globulinas, no tecido adiposo, tecido ósseo, mucosas e órgãos afins.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A capacidade de ligação do agente tóxico à albumina é limitada pela saturação desta que neste caso, ou libera o agente já ligado, ou não liga mais nenhum outro, deixando-os livres no plasma. As proteínas plasmáticas não apresentam seletividade para agente tóxico, podendo apenas haver maior ou menor afinidade e isso leva ao aparecimento da <B>competição</B>, ou seja, um agente tóxico com maior afinidade deslocará outro de menor afinidade de ligação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">A maioria dos agentes tóxicos tem uma meia-vida orgânica muito curta, então, como se pode explicar o <B>acúmulo</B>? O acúmulo acontece devido a <B>redistribuição</B> que leva o tóxico para locais onde terá uma meia-vida maior, como por exemplo, o <B>chumbo</B> nos ossos, os <B>inseticidas organoclorados</B> no tecido adiposo e muitas outras situações.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Biotransformação</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">É o conjunto de alterações químicas (alterações estruturais) que o agente tóxico sofre no organismo, geralmente por processos enzimáticos com o objetivo de fornecer derivados mais polares e solúveis em água, resultando quase sempre na diminuição ou perda de sua toxicidade e facilitando sua eliminação.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Muitas vezes a biotransformação produz compostos mais ativos, como no caso do <B>metanol</B> que não é tóxico, mas seus produtos intermediários (<B>metanal </B>ou <B>aldeído fórmico</B>) e finais (<B>ácido metanóico </B>ou <B>ácido fórmico</B>) são extremamente tóxicos e podem levar à cegueira, na melhor das hipóteses, visto que o metanol também é metabolizado a nível de olho, pois esse também possui as enzimas <B>álcool desidrogenase</B>, que transforma o álcool metílico (ou metanol) em aldeído fórmico (ou metanal), e também a <B>aldeído desidrogenase</B>, que transforma o aldeído fórmico em ácido fórmico (ou ácido metanóico), ou então o produto final, o ácido metanóico (ou ácido fórmico) pode levar à morte por acidose metabólica.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Outras vezes, a metabolização do agente tóxico pode fornecer produtos com igual atividade, como no caso da <B>imipramina</B>, que dá a <B>esopramina</B>, com atividade antidepressiva análoga à <B>imipramina.</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">O principal órgão envolvido na biotransformação é o <B>fígado</B> que processa os agentes tóxicos à custas de sistemas enzimáticos, sendo os tipos de reações e as etapas iguais às utilizadas para os medicamentos utilizados em terapêutica clínica.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426636011"><A NAME="_Toc426543409">TOXICODINÂMICA.</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">É o efeito propriamente dito. É a fase da intoxicação onde o agente tóxico encontra seu receptor ou seu sítio de ação e aí vai exercer seu efeito.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Como exemplo, se pode citar a ligação do <B>monóxido de carbono</B> com a <B>hemoglobina</B>, formando a carbo-hemoglobina que paralisa o transporte de oxigênio para os tecidos pela ligação de alta afinidade entre o monóxido e o ferro da hemoglobina; a ligação do <B>íon</B> <B>cianeto</B> com a enzima <B>citocromo-oxidase</B>, paralisando o fornecimento de oxigênio pela ligação com o ferro da enzima, sendo que é o oxigênio que recebe os dois prótons <B>H<SUP>+</SUP> </B>formados nos processos de fosforilação oxidativa no ciclo de Krebs, formando água e sem o oxigênio, esses prótons ficam dentro da célula causando sua morte por acidose e necrose; a ação das <B>sulfas </B>e do <B>acetaminofem </B>(ou Paracetamol) sobre o ferro II da hemoglobina, oxidando-o à ferro III que não liga oxigênio por alteração na camada de valência fazendo com que o ferro deixe de se ligar ao oxigênio, e muitos outros casos.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Toxicomania </B>é o adjetivo utilizado para designar o uso abusivo de drogas de qualquer tipo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Uma droga pode ser considerada de uso social para uma pessoa, e de uso abusivo para outra. O que é considerado como tratamento para uma pessoa pode ser considerado como prazer para outra. Quando se fala de <B><I>abuso de drogas</B></I> se está fazendo um julgamento. Por outro lado, a <B><I>dependência de drogas</B></I> refere-se a um fenômeno biológico. O primeiro termo é socialmente definido de acordo com o costume local; o segundo termo é universal. Talvez fosse melhor falar de <B><I>drogas usadas para fins não terapêuticos</B></I> ou <B><I>drogas de uso social</B></I>, mas esses termos são menos comuns. De qualquer maneira, o termo <B><I>abuso de drogas</B></I> cria um paradoxo quando inclui a maconha e exclui o álcool. Neste tópico será tratado de opiáceos, sedativos, estimulantes, alucinógenos e maconha - as drogas mais amplamente <B><I>abusadas</B></I> no momento.</P>
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</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636012"><A NAME="_Toc426543410">Hierarquias no Uso e Abuso de Drogas.</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Cada cultura, incluindo a nossa, tem suas drogas características. No Brasil, as três drogas nacionais são a <B>cafeína, </B>a <B>nicotina</B> e o <B>álcool.</B> A utilização de cada uma delas é bastante difundida, sendo que alguns cidadãos têm o dúbio mérito de tomar as três simultaneamente. Por outro lado, poucos de nós pensam nelas como drogas.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Drogas permissíveis</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Nossa atitude com relação a essas drogas é de uma permissividade quase completa. A cafeína é acessível às crianças sob a forma de bebidas que contém <B>cola </B>(<I>Cola sp.</I> Planta cujas folhas são utilizadas como flavorizante em bebidas como a <B>Coca-cola<FONT FACE="Symbol">Ò</FONT> </B>, a <B>Pepsi-cola<FONT FACE="Symbol">Ò</FONT> </B>, e muitas outras, sendo por isso dado o sufixo <B>cola</B> ao nome dessas bebidas) e, aos adultos sob a mesma forma e, também nos muito difundidos café e chá. Como a cafeína é um estimulante moderado, sua ação não é provavelmente perceptível durante o dia de trabalho; em vez disso, ela pode tornar-se mais evidente na forma de uma noite mal dormida após um jantar finalizado com muitas xícaras de café. A cafeína não é considerada uma droga da maneira como, em geral, definimos este termo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A <B>nicotina</B> é acessível em várias formas diferentes de <B>tabaco</B>, para não mencionarmos as formas de administração intranasal e bucal recentemente retomadas. Enquanto que um campanha intensa está sendo custeada no momento para desencorajar o uso de cigarros, campanha esta que obteve pouco sucesso até o presente momento, a objeção feita não se refere ao efeito da droga, mas à inalação de substâncias nocivas que acompanham a combustão do cigarro. Embora doses grandes, (de, digamos, 60 mg) de nicotina, administrada agudamente, pudessem matar um homem, as doses constantes, utilizadas por fumantes, e a tolerância desenvolvida, permitem que quantidades iguais ou maiores sejam utilizadas todos os dias com poucos efeitos fisiológicos. Enquanto que o hábito de fumar é associado com um número cada vez maior de mortes causadas por doenças na artéria coronária, é questionável se os efeitos farmacológicos da nicotina dos cigarros contribuem de maneira direta para esse efeito nocivo. Portanto, esta droga também é considerada como inócua, da maneira como é, via de regra, usada.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A mais perigosa das drogas nacionais é, sem dúvida, o <B>álcool etílico</B>, o qual está disponível em um grande variedade de bebidas. Esta droga induz o vício em todos os sentidos desta palavra. Aparentemente, a nossa sociedade valoriza os aspectos benéficos do uso de bebidas alcoólicas, mais do que teme as conseqüências maléficas, pois elas são de fácil acesso a todos os adultos, em quantidades ilimitadas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O álcool é, primariamente, um depressor do sistema nervoso central (SNC). Produz <B><I>desibinição</B></I> suficiente para propiciar uma desenvoltura social desejada, embora esta seja atingida com prejuízo de certas funções. Poder-se-ia dizer muito a favor e contra o uso de bebidas alcoólicas, mas a verdade é que nós aceitamos o seu uso e os seus presumíveis benefícios, assim como os perigos do abuso. Nunca se fez uma campanha séria o objetiva contra o uso de bebidas alcoólicas igual a que o Ministério da Saúde patrocina contra o cigarro, <B>porquê???</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">	<B>Drogas prescritivas</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Dentro desta categoria seriam classificadas aquelas drogas cujo uso terapêutico advém de seus efeitos principais. Como tais, elas são obtidas com facilidade quando procuradas nos estabelecimentos farmacêuticos, pois geralmente são de venda livre, ou quando prescritas pelos médicos. As drogas deste tipo constituem algumas das mais amplamente vendidas no comércio farmacêutico ou mais prescritas e consumidas no Brasil e toda a parte do mundo.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Os analgésicos opiáceos estão entre as drogas mais valiosas para a prática clínica; nenhum médico imaginaria exercer sua função sem elas. Embora uma grande variedade de derivados naturais tenha sido extraída do ópio puro, e muitos análogos sintéticos tenham sido produzidos em laboratório, ainda assim os médicos encontram na prescrição de opiáceos a <B><I>arma-secreta</B></I> de seu arsenal terapêutico.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Os <B>barbitúricos</B> têm sido usados por mais de 75 anos, sendo que seu consumo anual no Brasil é medido em toneladas. Essas drogas são consideradas úteis na prática clínica, e provocam efeitos sedativos, hipnóticos, relaxantes musculares, anticonvulsivantes, pré-anestésicos e anestésicos em formas diferentes e doses variáveis. Ainda hoje o diazepam ainda é a droga ansiolítica mais prescrita, apesar de todos os novos ansiolíticos não benzodiazepínicos mais específicos que estão surgindo no mercado.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As <B>anfetaminas </B>tem sido usadas como estimulantes por mais de 40 anos, e como moderadores de apetite por quase o mesmo tempo. Essas drogas são estimulantes potentes, comparada com a cafeína, e produzem fortes efeitos simpatomiméticos. Na prática clínica atual, elas tem sido usadas como maior freqüência como moderadores de apetite. Vários análogos de anfetamina foram produzidos para esse fim: <B>fenmtrazina, dietilpropiona, mazidol, anfepramona, </B>e outras.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Drogas controladas</B> </P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Este grupo de drogas inclui aquelas que foram colocadas sob controle especial, devido a uma grande freqüência de usos ilícitos ou ilegais. No momento , a situação vem se alterando com rapidez, devido a recentes leis que aumentaram essa lista de drogas controladas, em especial, as <B>portarias 27/86 </B>e <B>28/86, </B>esta última se dividindo em <B>28A</B>, que trata de fármacos entorpecentes como a <B>morfina, petidina, anfepramona, mazidol, </B>etc. e <B>28B, </B>que trata de medicamentos psicoativos mais potentes que os da portaria 27/86 e menos ativos que os da 28A/86<B> </B>, que regulamentam a produção, prescrição, comercialização e dispensação de drogas psicoativas e que aumenta todo ano com o lançamento de novas drogas no mercado. Em 1998, o Ministério da Saúde lançou a <B>Portaria 344/98</B> que revogou as antigas <B>27</B> e <B>28</B>.</P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="JUSTIFY"><A NAME="_Toc426636013"><A NAME="_Toc426543411">Tolerância & Dependência.</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">A <B>tolerância</B> e a <B>dependência</B> a drogas estão intimamente ligadas. Sem o desenvolvimento da tolerância à droga, a dependência física é muito improvável.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Tolerância</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Podem ser distinguidos vários mecanismos possíveis de tolerância a drogas. Em primeiro lugar, pode se desenvolver uma tolerância "comportamental". Este tipo é melhor exemplificado por alcoólatras crônicos que, mesmo com altos níveis plasmáticos de etanol, podem parecer estar se comportando normalmente. Em segundo lugar, pode ocorrer uma tolerância "metabólica". A exposição contínua à droga pode induzir enzimas que aumentam sua biotransformação para metabólitos inativos. Os <B>meprobamato</B> é um exemplo desse tipo de droga; sua taxa de hidroxilação é dobrada após uma semana de uso. Quando tais drogas são clinicamente usadas por longos períodos de tempo, os pacientes experimentam ou uma perda dos efeitos sedativos iniciais, ou uma necessidade de aumentar a dose para mantê-los. Se a diferença entre a dose terapêutica de uma droga e aquela que pode resultar em dependência física é pequena (com o <B>meprobamato</B> ela pode ser tão baixa como um fator de 2-3), este tipo de tolerância pode logo colocar o paciente em perigo de se tornar fisicamente dependente. Em terceiro lugar, pode se desenvolver uma tolerância "imune" pela formação de anticorpos à droga. A maioria das drogas são substâncias de peso molecular baixo, não comumente antigênicas, mas quando ligadas a proteínas podem atuar como haptenos. Têm sido demonstrado anticorpos para muitas drogas, embora o seu papel no desenvolvimento da tolerância não esteja inteiramente claro. Para finalizar, a tolerância pode ser <B>"farmacodinâmica"</B>, isto é, estar baseada num grau menor de efeito da droga, devido aos mecanismos homeostáticos ou compensatórios eliciados por seus efeitos iniciais. Como este tipo de tolerância está ligado de forma conceitual à dependência física, ele será discutido mais adiante neste capítulo.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY">Dependência</P>
</B><P ALIGN="JUSTIFY">Até bem pouco tempo atrás, se dividia a dependência em dois grupos, a <B>psíquica</B> e a <B>fisiológica, </B>mas devido a dificuldade de estabelecer uma fronteira entre as duas, atualmente já se admite que a dependência é <B>psicofísica.</B> Se manifesta por um forte desejo da droga com aparecimento de sinais físicos de abstinência, embora isso nem sempre ocorra, quando a droga é suprimida de forma abrupta. Como exemplo se pode citar aqui a dependência ao álcool, que na falta da droga álcool, apresentam sintomas como tremores (sintoma fisiológico) e irritação (sintoma psíquico).</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">As drogas sociais, a cafeína e nicotina, ou as drogas "que induzem vícios", tais como na maconha, alucinógenos ou anfetaminas em pequenas doses, desenvolvem amplamente uma dependência psíquica. A conseqüência da interrupção no uso dessas drogas é a perda do bem-estar que elas oferecem. Os sintomas físicos são mínimos ou não-específicos. A dependência física por opiáceos é reconhecida há muito tempo, e manifesta-se por uma síndrome de abstinência com espirros, coriza, sudação, calafrios, pele arrepiada, dores musculares, cólicas abdominais e diarréia. A prova de que o <B><I>delirium tremens</B></I> é causado unicamente pela dependência ao álcool só foi confirmada nos últimos 25 anos. Pouco tempo depois, demonstrou-se uma dependência semelhante originada pelo uso de barbitúricos. Ambas as síndromes de abstinência manifestavam-se por ansiedade, sudação, taquicardia, tremores, confusão mental, alucinações e, ocasionalmente, convulsões.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">Os mecanismos homeostáticos do corpo produzem primeiro a tolerância e, mais tarde, a dependência física e os sinais de abstinência.</P></BODY>
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