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<TITLE>FARMACOLOGIA PEDI�TRICA</TITLE>
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<P><A NAME="_Toc426543374"></P>
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<B><FONT SIZE=2><P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635604"><B><FONT SIZE=2>FARMACOLOGIA PEDIÁTRICA</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635605"><B><FONT SIZE=2>Diferenças ente a Farmacologia Pediátrica e a do Indivíduo Adulto</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635606"><B><FONT SIZE=2>Veículos e Vias</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635607"><B><FONT SIZE=2>Absorção</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635608"><B><FONT SIZE=2>Metabolismo</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635609"><B><FONT SIZE=2>Excreção</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] </P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635610"><B><FONT SIZE=2>Tolerância e Toxicidade</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635610"><B><FONT SIZE=2>Seleção</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] [</B></FONT><A HREF="#_Toc426635612"><B><FONT SIZE=2>Doses</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>] </P>
<P ALIGN="CENTER">[</B></FONT><A HREF="#_Toc426635613"><B><FONT SIZE=2>Drogas que Estão no Organismo Materno, Efeitos no Feto e no Bebê</B></FONT></A><B><FONT SIZE=2>]</P>
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<B><I><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426635604">FARMACOLOGIA PEDIÁTRICA</A></A></P>
</I></FONT><P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543375"><A NAME="_Toc426635605">DIFERENÇAS ENTRE A FARMACOLOGIA PEDIÁTRICA E A DO INDIVÍDUO ADULTO.</A></A></P>
</FONT><B><P ALIGN="JUSTIFY">	</B>Uma diferença importante entre a criança e o adulto é o tamanho. Além disto, o crescimento e o desenvolvimento dos bebês e das crianças estão mudando continuamente. Em contraste, os adultos apresentam um "plateau" de maturação determinado, após o qual as mudanças ocorrem em sentido oposto, isto é, no sentido do envelhecimento e da degeneração. A intensidade das mudanças nos diferentes sistemas orgânicos varia do começo ao fim da vida. Segue-se, portanto, o fato de que existe uma variação considerável na farmacologia de drogas diferentes nos diversos estágios da vida, particularmente durante toda a infância, que é um período ativo de crescimento e desenvolvimento. Neste capítulo, estudaremos a farmacologia desde o nascimento, seja ele prematuro, normal ou atrasado, até a adolescência (arbitrariamente estabelecida na idade de 16 anos). Discutiremos, também, um assunto relacionado e de grande importância, ou seja, o efeito provocado no feto e, conseqüentemente, no bebê, pelas drogas que a mãe tomou.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543376"><A NAME="_Toc426635606">VEÍCULOS E VIAS</A></A></P>
</FONT><B><P ALIGN="JUSTIFY">	</B>Os veículos geralmente não constituem problemas para as crianças de uma certa idade que já podem engolir pílulas e cápsulas. Contudo, no caso dos mais novos, o sabor da suspensão ou da solução pode fazer a diferença entre eles aceitarem ou não a droga. Um exemplo extremo é o odor do éster indanil de carbenicilina em suspensão, que torna impossível a sua administração. Por outro lado, medicações mastigáveis semelhantes a balas constituem perigo, uma vez que as crianças podem ingerí-las como balas reais. Geléias, gelatinas, mel, suco de maçã ou compotas podem ser usados para tornar certas preparações orais mais saborosas.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Alguns tipos de drogas, como por exemplo aqueles em solução e suspensão, são menos estáveis que outros e têm um tempo de "armazenamento" menor. Isto precisa ser levado em consideração para se evitar o uso de preparações que possam ser ineficazes ou, pior ainda, tóxicas. Por exemplo, uma tetraciclina velha, devido à sua curta meia-vida em suspensão, pode induzir uma disfunção tubular renal.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Em geral, sob o ponto de vista da segurança, a via oral é a preferida. Ela tende a minimizar os traumas psíquicos e a preservar a aceitação de futuras visitas a consultórios médicos ou hospitais. Contudo, a tendência para vomitar e a possibilidade de aspiração, quando o bebê ou a criança são forçados a tomar a medicação, podem criar certos problemas. A aspiração de substâncias oleosas ou quimicamente irritantes pode levar a uma pneumonia lipóide ou química.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Quando a via oral não é prática, algumas drogas podem ser ministradas pelo reto. Outras, contudo, não são absorvidas quando administradas por esta via, e a diarréia (algumas vezes provocada por este método) pode tornar a mesma impraticável. Pode-se preparar uma suspensão da droga aproximadamente em 30/60 ml de água, ou em uma solução de goma, e introduzí-la através do reto com um cateter ou uma seringa de bulbo. As nádegas devem ser mantidas unidas e pressionadas para evitar perdas. Em geral, a dose oral é dada por via retal (através do reto), mas não temos evidências de que esta regra seja sempre válida.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Quando necessário, as vias IV, IM, intratecal ou intraventricular podem ser usadas. Cada droga precisa ser analisada separadamente. Não se pode assegurar que devido ao fato de qualquer dessas vias ser segura e eficiente, a outra via também o será. Por exemplo, o clorafenicol pode ser dado via IV, mas nunca via IM, quando se quer atingir níveis sanguíneos previsíveis.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543377"><A NAME="_Toc426635607">ABSORÇÃO</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Como certos mecanismos de transporte intestinais ainda não estão desenvolvidos por completo no recém-nascido, algumas drogas, mesmo quando totalmente absorvidas, são absorvidas de forma muito lenta. Sob tais circunstâncias, essas drogas precisam ser administradas com menor freqüência do que nos adultos. A roboflavina é um bom exemplo destas substâncias. Nas crianças mais velhas e nos adultos, ela é absorvida no curto espaço de 3 a 4 horas, enquanto que no recém-nascido a sua absorção só é completada após 16 horas, já que é absorvida por difusão passiva numa grande parte do trato intestinal.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Alguns agentes antibacterianos administrados oralmente,tais como as sulfonamidas tríplices, o clorafenicol, a eritromicina e as tetraciclinas, são absorvidos muito mais devagar em bebês nascidos prematuramente do que em bebês nascidos no tempo adequado.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543378"><A NAME="_Toc426635608">METABOLISMO</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	A distribuição de uma droga depende, em parte, de ela ser hidro ou lipossolúvel. O processo de envelhecimento é um processo que apresenta diminuição do teor de água. O ovo tem o maior porcentual de água; à medida que o feto, o bebê ou a criança cresce, a percentagem de água diminui. O recém-nascido, por exemplo, tem cerca de 70% de água, o prematuro pode chegar a 80%. O volume de água extracelular no recém-nascido é muito maior do que no adulto. Por outro lado, o conteúdo de gordura num recém-nascido prematuro pode ser de somente 1%, enquanto que a criança nascida no tempo adequado apresenta uma média de 16% de gordura.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A distribuição também depende do grau de conjugação da droga. A difenilhidantoína (CH<SUB>30</SUB>), quando tomada por uma mãe prestes a dar à luz, pode ser encontrada sob a forma não-conjugada no sangue do cordão umbilical do bebê, em uma concentração duas vezes maior do que aquela no sangue da mãe. Caso a hiperbilirrubinemia se desenvolva, a quantidade não-conjugada pode ser até três vezes maior que aquela encontrada na mãe. É esta quantidade que atravessa a membrana celular e atinge a região dos receptores.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Durante o período de lactação e de infância, são identificadas diferenças marcantes nos mecanismos de desintoxicação. Um exemplo disso é a incapacidade relativa do fígado do neonato de inativar ou conjugar drogas como as sulfonamidas ou os clorafenicóis. A administração de várias drogas ao mesmo tempo pode modificar o problema através da alteração dos sítios enzimáticos, como é o caso dos barbitúricos que induzem a atividade de enzimas no fígado. Foi demonstrado que os barbitúricos aumentam o peso do fígado e o tamanho da porção microssômica. Devido a este efeito, a administração de fenobarbital em recém-nascidos reduz significantemente os níveis de bilirrubina no sangue. Este resultado interessa como exemplo de tal atividade, mas não é usado clinicamente porque demora muito a atingir o efeito máximo, e também porque existem outros métodos para se conseguir uma redução dos níveis de bilirrubina no plasma, sem provocar efeitos indesejáveis nessas crianças.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543379"><A NAME="_Toc426635609">EXCREÇÃO</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	A capacidade do fígado e dos rins de excretar certas drogas não está completamente desenvolvida no bebê nascido em tempo normal e, muito menos, no bebê prematuro. Alguns agentes antibacterianos, tais como a penicilina G, são excretados principalmente pelos rins sem metabolismo prévio. A taxa de excreção renal é, portanto, uma consideração de grande importância na determinação da dose e do intervalo de tempo entre as doses.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Muitas drogas são metabolizadas antes da excreção. As enzimas microssômicas do fígado estão fundamentalmente envolvidas nessas transformações. Em geral, esses sistemas funcionam menos no neonato do que em indivíduos mais velhos, e atingem um estágio de maturidade em períodos diversos de tempo após o mascimento.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	As pessoas apresentam uma grande variação em sua capacidade de conjugar drogas por meio de glicuronatos. O adulto normal excreta de 40 a 50% de uma dose oral de salicilamida via glicuronato. Contudo, verificou-se que a excreção de glicorunatos por 14 bebês normais, em seu 5� dia de vida, variou de 8 a 45%. Se esta pequena amostra for representativa, haverá variações consideráveis nas respostas a drogas destoxificadas através desta via. Por outro lado, algumas formas de excreção, tais como a sulfatação, parecem ser tão ativas no neonato como no adulto.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Os rins constituem a via de excreção mais importante para a maioria das drogas. Contudo, as taxas de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal do recém-nascido constituem apenas 30-40% daqueles no adulto. A excreção do íon hidrogênio depende muito da função tubular, e o bebê não pode excretar tanto hidrogênio quanto uma criança de mais idade.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	A ampicilina é quase inteiramente excretada pelos rins. A meia-vida plasmática da ampicilina é bastante longa durante as duas primeiras semanas de vida, e diminui nas 2 ou 3 semanas seguintes até uma taxa de amadurecimento de cerca de um mês de idade. A situação é semelhante no caso da kanamicina, neomicina, estreptomicina e outras penicilinas, tais como a carbenicilina. Contudo, não existe uma regra que possa ser aplicada a todos os agentes antibacterianos. Por exemplo, a meia-vida da colistina não é longa no neonato.</P>
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<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543380"><A NAME="_Toc426635610">TOLERÂNCIA E TOXICIDADE</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Em geral, o bebê está sujeito às mesmas idiossincrasias ou reações alérgicas a drogas que afetam os adultos. Estas reações geralmente dependem da droga, e não da dose. A incidência pode variar em relação àquela no adulto. No caso da benemida, temos mais reações em crianças do que em adultos. Com relação a outras drogas, tais como as penicilinas, acontece o oposto.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O processo de desenvolvimento em si pode ser responsável por alguns resultados desfavoráveis. Por exemplo, a tetraciclina provoca uma mudança na constituição dos dentes e uma descoloração marrom nos mesmos. A primeira dentição pode ser afetada quando a exposição, através da mãe, ocorre desde o quarto ou sexto mês de gestação, ou até quando o bebê chega aos 12 meses de idade. Caso não se der mais tetraciclina, é provável que a segunda dentição não seja descolorida. Se a tetraciclina for ministrada entre 12 meses e 6 anos, ela pode provocar a descoloração da segunda dentição que estará em desenvolvimento.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Algumas drogas apresentam mais toxicidade no recém-nascido do que em outras idades. Quando o clorafenicol foi muito utilizado, a taxa de mortalidade entre os recém-nascidos realmente cresceu. A "síndrome cinza", que foi em grande parte responsável por este aumento de mortalidade, desenvolveu-se como resultado de altos níveis sanguíneos desta droga. Estes, por sua vez, são uma conseqüência da pequena conjugação com os glicuronatos, da competição pelo carregador, com a albumina sorológica ou outros compostos, tais como a bilirrubina e uma excreção renal realtivamente baixa.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Tanto os bebês quanto as crianças tendem a ter problemas com as drogas que alteram o equilíbrio ácido-básico. Portanto, uma superdose com salicilatos leva, com facilidade, a uma acidose metabólica, a qual raramente ocorre em adultos, mesmo com níveis sanguíneos iguais de salicilatos. Da mesma maneira, quando são ministrados diuréticos, é mais provável que uma depleção séria de sódio ou de potássio ocorra em crianças do que em adultos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	O SNC de um feto em desenvolvimento é peculiarmente susceptível à toxicidade. Por exemplo, quando administrada em um neonato, uma dose de morfina equivalente (com base na área de superfície) àquela dada a um adulto, pode produzir uma depressão severa. O mesmo não é válido em relação à meperidina. É comum que doses de salicilatos, anti-histamínicos, anfetaminas, aminofilina ou atropina, venham a produzir (em crianças) delírios ou convulsões, enquanto que as mesmas quantidades dessas drogas tendem a não fazer o mesmo em adultos. Por outro lado, enquanto bebês prematuros podem apresentar uma tolerância menos a digitálicos, bebês nascidos no tempo adequado, bebês mais velhos e crianças são mais resistentes do que os adultos aos efeitos terapêuticos dos digitálicos e glicosídeos semelhantes.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Já se sabe, há muito tempo, que bebês pequenos desenvolvem metemoglobinemia quando expostos à água de poço, com altas concentrações de nitratos, ou quando sua pele entra em contacto com a anilina de fraldas ou roupas recentemente estampadas ou mesmo de alguns componentes anteriormente usados em lavanderias. A metemoglobinemia também pode resultar do uso de subnitrato de bismuto, de algum ungüento usado como anestésico local, de supositórios, sulfonamidas ou fenacetina.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Durante qualquer período de crescimento, o uso de cortisona ou de compostos relacionados pode provocar um retardamento do crescimento ou do desenvolvimento ósseo. Geralmente há uma recuperação imediata do crescimento quando o uso é intermitente. Por outro lado, os andrógenos, tais como a testosterona, estimulam a taxa de crescimento, mas também aumentam a taxa de fechamento da epífise, de tal maneira que a altura final é reduzida.</P>
<B><P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
</B><FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543381"><A NAME="_Toc426635611">SELEÇÃO</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	A seleção de drogas para bebês e crianças está baseada em princípios básicos semelhantes àqueles para adultos. Contudo, a etiologia da doença, os sintomas e os sinais clínicos tendem a ser muito diferentes. Atrasos ligados ao início da terapia podem, em geral, ser mais prejudiciais do que atrasos semelhantes em adultos. Portanto, um diagnóstico clínico rápido com um conhecimento sólido das possibilidades etiológicas, assim como uma boa noção dos princípios farmacológicos pediátricos, são de vital importância para um tratamento correto de crianças.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543382"><A NAME="_Toc426635612">DOSES</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">Foi provado que o fato de se relacionar a dose dada a bebês e crianças com uma porcentagem daquela dada a adultos, não é digna de confiança, algumas vezes é ineficaz e outras vezes perigoso. Uma parte considerável do efeito metabólico e diferenças de conjugação, absorção, excreção, dependem do estágio de crescimento e de desenvolvimento do sistema orgânico envolvido. O desenvolvimento dos vários sistemas orgânicos não corresponde uniformemente às diferenças de peso, tamanho, idade ou outros parâmetros simples. Em geral, cada droga precisa ser considerada isoladamente. Muitas "regras" foram desenvolvidas para relacionar a dose usada no adulto com o uso pediátrico. Essas regras ou métodos são conhecidos sob o nome de Gaubius, Brunton, Cowling, Dilling, Starkenstein, Young, Fried, Clark, Augsburgeer, Cullis, entre outras. Contudo, nenhuma delas é cientificamente segura. É claro que existe uma relação entre a área da superfície e muitas funções fisiológicas, tais como a produção de calor, a água extracelular, o volume plasmático, o débito cardíaco, a taxa de filtração glomerular, o tamanho do órgão, o consumo de oxigênio e a necessidade de nitrogênio, de caloria, de água e de eletrólitos. Portanto, as medidas de superfície do corpo relacionam-se consideravelmente com a dose, mas elas ainda são imperfeitas por não levarem em conta certas varianções importantes, tais como aquelas relacionadas com o tempo de gestação, a idade propriamente dita, variações das drogas não relacionadas com variações na superfície do corpo, variações individuais entre pacientes com a mesma área de superfície, e desenvolvimentos diferenciais de sistemas orgânicos. Na ausência de diretrizes melhores, no entanto, as relações das áreas de superfície podem ser usadas como uma primeira estimativa para a dose da droga. No caso do uso pediátrico de algumas drogas como a morfina, o pentobarbital, a atropina e a escopolamina, este critério é considerado muito impreciso.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Embora a superfície corpórea seja a referência mais segura para se estabelecer a dose, nenhum método considera todas as variações individuais e a necessidade de uma análise cuidadosa de todos os fatores ligados a cada paciente individualmente, assim como a cada droga específica e ao seu método de administração. Como há muito a se ter em conta e que pode causar grandes diferenças na segurança e eficiência do uso pediátrico de drogas, recomenda-se referência freqüente ao "package insert" (consiste numa compilação mais detalhada do que a encontrada na bula, sobre os efeitos da droga, existente nos E.U.A.), especialmente quando o médico não está familiarizado com a droga usada.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P>
<FONT FACE="Arial"><P ALIGN="CENTER"><A NAME="_Toc426543383"><A NAME="_Toc426635613">DROGAS QUE ESTÃO NO ORGANISMO MATERNO, EFEITOS NO FETO E CONSEQÜENTEMENTE NO BEBÊ.</A></A></P>
</FONT><P ALIGN="JUSTIFY">	Poucas mulheres passam pela gestação sem tomar algum tipo de droga. Durante o período da embriogênese, isto é, durante os primeiros três meses de gestação, os efeitos das drogas no feto podem ser significantes e mesmo prejudiciais, causando uma desorganização do processo de desenvolvimento ou, ainda, a morte do feto. Algumas deformações graves estão sem dúvida relacionadas com as drogas tomadas pela mãe nos primeiros três meses de gestação. No segundo trimestre, ou mesmo no terceiro, o resultado pode ser um funcionamento deficiente de um sistema orgânico específico. Quanto mais rápida a taxa de crescimento ou de desenvolvimento, mais sérios os efeitos tóxicos podem ser. Mesmo durante o trabalho de parto, as drogas podem alterar a perfusão placentária e afetar a transferência da droga para o feto. Por exemplo, as drogas administradas durante o trabalho de parto podem levar à hipotensão e conseqüentemente a uma perfusão insatisfatória da placenta, e uma diminuição da respiração, a alterações na medida de Apgar do recém-nascido, no eletroencefalograma ou nos sinais neurológicos. Um bom exemplo é o das sulfonamidas; quando uma delas é dada à mãe próximo à data do parto, a droga é transferida para o bebê e, assim, aumenta o perigo de hiperbilirrubinemia e kernicterus. As sulfonamidas competem com a bilirrubina pela limitada via de conjugação por glicuronida no fígado, após a qual elas são prontamente excretadas pelos rins. A sulfonamida também compete com a bilirrubina pela ligação com a albumina, o que resulta em mais bilirrubina "livre". Devido a estes fatores, aparecem níveis sanguíneos mais altos de bilirrubina livre, e a mesma penetra e prejudica os tecidos do cérebro, o que resulta no kernicterus. Esse processo é agravado ainda mais pelo fato de que o bebê nascido em tempo normal, e especialmente o bebê prematuro, têm menos albumina circulante disponível para ligação do que os bebês mais velhos ou os adultos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Além das sulfonamidas, foi demonstrado que as seguintes drogas também deslocam a bilirrubina da ligação protéica: a novobiocina, a cafeína e o benzoato de sódio, os salicilatos e provavelmente a indometacina, o lanatosídio C, o menadiol, a lobelina, a estrofantina, a tolbutamida, a polimixina, o glicuronato sódico, a acetazolamida, a epinefrina, a penicilina, a eritromicina, a prednisolona e os fenotiazínicos.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Outras drogas aumentam o potencial para kernicterus por aumentarem a taxa de hemólise das células vermelhas. Entre elas incluem-se as sulfonamidas, os nitrofuranos, os derivados do naftil e da quinona, alguns antimaláricos, talvez alguns antibióticos, e doses grandes de análogos da vitamina K. Devido a estes últimos, toma-se cuidado em limitar a dose da vitamina K para o recém-nascido a uma dose parenteral de 0,5 a 1,0 mg ou a uma dose oral de 1 a 2 mg.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	As amas-de-leite também podem transferir drogas aos seus bebês através do próprio leite, e em concentrações suficientes para provocar um efeito na criança que está sendo amamentada.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY">	Em resumo, o bebê e a criança não são, em hipótese alguma, meras edições diminuídas do adulto. A escolha dos agentes farmacológicos, das doses e as vias de sua administração previsam levar em conta o importante papel desempenhado pelo crescimento e pelo desenvolvimento. O crescimento e o desenvolvimento afetam a farmacologia aplicada através da sua influência sobre as manifestações e a etiologia das várias doenças, e também sobre a absorção, o metabolismo, a excreção, e a tolerância a drogas. Finalmente, as drogas dadas à mãe podem afetar o feto e o recém-nascido através da placenta, e a criança através do leite materno.</P>
<P ALIGN="JUSTIFY"> </P></BODY>
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